(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111374219.4 (22)申请日 2021.11.18 (71)申请人 合源生物科技 （天津） 有限公司 地址 300384 天津市滨 海新区滨 海高新区 华苑产业园 （环外） 海泰发展三道8号5 号楼 (72)发明人 白大勇　张云龙　张超　吕璐璐　 周立　王永增　王瑞　丁伟　 路佳兴　张其猛　 (74)专利代理 机构 北京北翔 知识产权代理有限 公司 11285 专利代理师 吴溪　张广育 (51)Int.Cl. C07K 19/00(2006.01) C12N 15/62(2006.01)C12N 15/867(2006.01) C12N 5/10(2006.01) A61K 39/00(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 靶向BCMA的嵌合 抗原受体及其应用 (57)摘要 本发明提供了一种靶向BCMA的嵌合抗原受 体， 其包含 胞外抗原识别结构域、 铰链区、 跨膜区 和细胞内结构域； 其中： 所述胞外抗原识别结构 域包含抗BCMA的sc Fv抗体， 所述 scFv抗体的VH互 补决定区CDR1、 CDR2、 CDR3 的氨基酸序列分别包 括SEQ ID NO： 1、 SEQ  ID NO： 2、 SEQ  ID NO： 3所示 的氨基酸序列， 所述scFv抗体的VL互补决定区 CDR1、 CDR2、 CDR3的氨基酸序列分别包括SEQ  ID  NO： 4、 SEQ  ID NO： 5、 SEQ  ID NO： 6所示的氨基酸 序列。 权利要求书2页 说明书16页 序列表28页 附图10页 CN 115466331 A 2022.12.13 CN 115466331 A 1.一种靶向BCMA的嵌合抗原受体， 其包含胞外抗原识别结构域、 铰链区、 跨膜区和细胞 内结构域； 其中所述胞外抗原识别结构域包含抗BCMA的scFv抗体， 所述scFv抗体的VH互补 决定区CDR1、 CDR2、 CDR3的氨基酸序列分别包 括SEQ ID NO： 1、 SEQ ID NO： 2、 SEQ ID NO： 3所 示的氨基酸序列， 所述scFv抗体的VL互补决定区CDR1、 CDR2、 CDR3的氨基酸序列分别包括 SEQ ID NO： 4、 SEQ ID NO： 5、 SEQ ID NO： 6所示的氨基酸序列。 2.根据权利要求1所述的嵌合抗原受体， 其中所述scFv抗体为人源化抗体， 可选地， 所 述scFv抗体的VH序列包括如SEQ  ID NO： 7所示的氨 基酸序列， 其VL序列包括如SEQ  ID NO： 8 所示的氨基酸序列； 或， 所述scFv抗体为兔源抗体， 可选地， 所述scFv抗体的VH序列包括如SEQ  ID NO： 9所 示的氨基酸序列， 其VL序列包括如SEQ  ID NO： 10所示的氨基酸序列。 3.根据权利 要求2所述的嵌合抗原受体， 其中所述scFv抗体中VH和VL之间具有连接区， 所述连接区选自以下的一种或多种： SEQ  ID NOs： 37‑39。 4.根据权利要求1所述的嵌合抗原受体， 其中所述scFv抗体 的序列如SEQ  ID NO： 11或 SEQ ID NO： 12所示。 5.根据权利要求1 ‑4中任一项所述的嵌合抗原受体， 其中所述铰链区来源于IgG1、 IgG4、 CD4、 CD7、 CD28、 CD84、 CD8α 中的一种或多种； 可选地， 所述铰链区的氨基酸序列包含如 SEQ ID NO： 13所示的氨基酸序列； 和/或， 所述跨膜区来源于CD3、 CD4、 CD7、 CD8α、 CD28、 CD80、 CD86、 CD88、 4 ‑1BB、 CD152、 OX40、 Fc70中的一种或多种； 可选地， 所述跨膜区的氨基酸序列包含如SEQ  ID NO： 14所示的 氨基酸序列； 和/或， 所述细胞内结构域包 含胞内信号传导区； 可选地， 还 包括共刺激信号传导区。 6.根据权利要求5中所述的嵌合抗原受体， 其中所述胞内信号传导区来源于CD3ζ、 CD3 γ、 CD3δ、 CD3ε、 CD5、 CD22、 CD79a、 CD79b、 FcRγ、 FcRβ 、 CD66d、 DAP10、 DAP12、 Syk中的一种或 多种； 可选地， 所述胞内信号传导区来源于CD3ζ； 进一步可选地， 所述胞内信号传导区的氨 基酸序列包 含如SEQ ID NO： 15所示的氨基酸序列； 和/或， 所述共刺激信号传导区来源于CD2、 CD3、 CD7、 CD27、 CD28、 CD30、 CD40、 CD83、 CD244、 4‑1BB、 OX40、 LFA ‑1、 ICOS、 LIGHT、 NKG2C、 NKG2D、 DAP10、 B7 ‑H3、 MyD88中的一种、 两种 或三种以上； 可选地， 所述共刺激信号传导区来源于CD28或4 ‑1BB； 进一步可选地， 所述共刺 激信号传导区的氨基酸序列包 含如SEQ ID NO： 16所示的氨基酸序列。 7.根据权利要求1 ‑4中任一项所述的嵌合抗原受体， 所述嵌合抗原受体还包含位于其 氨基酸序列N ‑末端的引导肽； 可选地， 其中所述引导肽来源于CD8α； 进一步可选地， 所述引 导肽的氨基酸序列包 含如SEQ ID NO： 17所示的氨基酸序列。 8.根据权利要求1或4所述的嵌合 抗原受体， 其包 含SEQ ID NO： 28所示的氨基酸序列。 9.根据权利要求1 ‑4中任一项所述的嵌合抗原受体， 其中所述胞外抗原识别结构域还 包含抗以下靶点中一种的scFv抗体： CD138、 NKG2D、 CD38、 CS1、 CD19、 SLAMF7、 CD70、 CD44v6、 Lewis Y。 10.一种分离的核酸分子， 其包含编码权利要求1 ‑9中任一项所述的嵌合抗原 受体的核 苷酸序列； 可选地， 所述核酸分子包含SEQ  ID NO： 18、 所示的核苷酸序列、 或与SEQ  ID NO： 18所述的核苷酸序列具有至少70％、 75％、 80％、 85％、 90％、 95％、 96％、 97％、 98％或99％权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 115466331 A 2序列同一性并且编码相同嵌合抗原受体的核苷酸序列； 进一步可选地， 所述核酸分子包含 SEQ ID NO： 33所示的核苷酸序列。 11.一种载体， 其包含权利要求10所述的核酸分子； 可选地， 所述载体为表达载体； 进一 步可选地， 所述载体为病毒载体； 更进一 步可选地， 所述载体为慢病毒载体。 12.一种经工程化的免疫效应细胞， 其包含权利要求1 ‑9中任一项所述的嵌合抗原受 体、 权利要求10所述的经分离的核酸分子， 或权利要求1 1所述的载体。 13.根据权利要求12所述的免疫效应细胞， 其选自T淋巴细胞、 自然杀伤细胞、 外周血单 核细胞、 多能干细胞、 多能干细胞分化 成的T细胞、 多能干细胞分化 成的NK细胞、 胚胎干细胞 中的一种或多种； 可选地， 所述免疫效应细胞是T淋巴细胞； 进一步可选地， 所述T淋巴细胞 的来源为自体T淋巴细胞或同种异体T淋巴细胞。 14.一种药物组合物， 其包含权利要求12或13所述的经工程化的免疫效应细胞和药学 上可接受的辅料； 可选地， 所述药学上可接受的辅料包括保护剂； 进一步可选地， 所述保护 剂包括细胞冻存液。 15.根据权利要求14所述的药物组合物， 所述药物组合物为静脉注射剂。 16.权利要求1 ‑9中任一项所述的嵌合抗原受体、 权利要求10所述的经分离的核酸分 子、 权利要求11所述的载体、 或权利要求12或13所述的经工程化的免疫效应细胞用于制备 治疗与BC MA的表达相关的疾病或病症的药物的用途。 17.根据权利要求16所述的用途， 所述与BCMA的表达相关的疾病或病症为癌症； 可选 地， 所述癌症是多发性骨髓瘤； 进一步可选地， 所述多发性骨髓瘤是难治性 或复发性的多发 性骨髓瘤。 18.根据权利要求16所述的用途， 所述与BCMA的表达相关的疾病或病症是自身免疫疾 病； 可选地， 所述自身免疫疾病可以选自以下： 全身性红斑狼疮、 类风湿性关节炎、 特发性血 小板减少性 紫癜、 重症肌无力或自身免疫性溶 血性贫血。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 115466331 A 3