(19)国家知识产权局 (12)发明 专利 (10)授权公告 号 (45)授权公告日 (21)申请 号 202111328166.2 (22)申请日 2021.11.10 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 113845557 A (43)申请公布日 2021.12.28 (73)专利权人 中国药科大学 地址 210009 江苏省南京市 鼓楼区童家巷 24号 (72)发明人 陈莉　张璐璐　李娜　王越　 秦晓露　雷艳丽　 (74)专利代理 机构 南京天华专利代理有限责任 公司 32218 专利代理师 邢贤冬　徐冬涛 (51)Int.Cl. C07J 63/00(2006.01)A61K 31/58(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (56)对比文件 CN 109336944 B,2021.04.27 CN 1096789 23 B,2021.04.27 CN 109897085 A,2019.0 6.18 CN 110256522 A,2019.09.20 CN 111848718 A,2020.10.3 0 CN 112110977 A,2020.12.2 2 审查员 赵贞贞 (54)发明名称 雷公藤红素吡啶丙烯酸类衍生物及其制备 方法与医药用途 (57)摘要 本发明公开了结构如式 Ⅲ所示的雷公藤红 素吡啶丙烯酸类衍 生物， R选自： R3选自 Y＝Z＝H, X＝N或X＝Z＝H,Y＝N或X＝Y＝H,Z＝N； n＝1～4 的整数。 本发 明雷公藤红素吡啶丙烯 酸类衍生物 对多种肿瘤细胞的增殖具有明显抑制作用， 且明 显优于母体化合物雷公藤红素。 本发 明还公开了 所述的雷公藤红素吡啶丙烯酸类衍生物在制备 抗肿瘤药物的医药用途。 权利要求书1页 说明书16页 附图1页 CN 113845557 B 2022.07.22 CN 113845557 B 1.雷公藤红素吡啶丙烯酸类衍 生物， 其特 征在于选自以下化 合物： 2.结构如下式所示的雷公藤红素吡啶丙烯酸类衍 生物： 3.权利要求1 ‑2任一项所述的雷公藤红素吡啶丙烯酸类衍生物在制备抗肿瘤药物的用 途。 4.根据权利要求3所述的用途， 其特征在于： 所述的肿瘤为胃癌、 骨肉瘤、 结直肠癌和乳 腺癌。 5.一种药物 组合物， 其特征在于： 以权利要求1 ‑2任一项所述的雷公藤红素吡啶丙烯酸 类衍生物为有效成分， 辅以药 学上可接受的载体， 制成任何药 学上可接受的剂型。 6.根据权利要求5所述的药物组合物， 其特征在于： 所述的剂型选自片剂、 胶囊、 滴丸、 颗粒、 粉剂、 锭剂、 水性或油性悬浮剂、 注射剂、 贴剂、 纳米制剂。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 113845557 B 2雷公藤红素吡啶丙烯酸类衍生物及其制备方 法与医药用途 技术领域 [0001]本发明属于药物化学领域， 具体涉及雷公藤红素吡啶丙烯酸类衍生物及其制备方 法与医药用途。 背景技术 [0002]雷公藤红素(celastrol， CE)是源自中药雷公藤根部的有效活性成分， 属于五环三 萜类化合物， 它具有广泛的药理活性， 如抗肿瘤， 抗炎， 抗肥胖， 抗氧化， 免疫抑制等。 由于雷 公藤红素 的抗肿瘤活性一般， 目前已有大量针对雷公藤红素 的结构修饰研究， 但尚未得到 能够进入临床实验的候选化合物。 因此， 寻找抗肿瘤活性增强、 成药性更好的雷公藤红素衍 生物具有重大意 义。 发明内容 [0003]据文献报道， 已有上百种致癌类蛋白需要通过Cdc37识别并招募至Hsp90， 进而在 Hsp90的帮助下进行蛋白结构的正确折叠和进一步成熟。 由此可见， Hsp90 ‑Cdc37伴侣 循环 在癌症的发生发展过程中起着重要作用。 尤其是酪蛋白激酶CK2磷酸化Cdc37N端的13位丝 氨酸， 这对Cdc 37特异性识别并结合激酶类客户蛋白至关重要。 [0004]前期研究表明雷公藤红素能够干扰Hsp90 ‑Cdc37伴侣循环而发挥抗肿瘤活性， 而 CK2激酶对Cdc37  N端13位丝氨 酸的磷酸化是该循环发挥功能的关键性起始步骤。 故发 明人 在雷公藤红素的羧基位置引入CK2抑制剂类似物， 合成CE ‑吡啶丙烯酸衍生物， 期望通过抑 制CK2激酶活性而影 响Cdc37磷酸化， 进而干扰Hsp90 ‑Cdc37伴侣循环， 进一步提高化合物的 抗肿瘤活性。 [0005]本发明是通过以下技 术方案实现的： [0006]结构如式 Ⅲ所示的雷公藤红素衍 生物： [0007] [0008]其中， R选自： 说　明　书 1/16 页 3 CN 113845557 B 3