(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111286054.5 (22)申请日 2021.11.02 (71)申请人 华中科技大 学同济医学院附属协和 医院 地址 430000 湖北省武汉市江汉区解 放大 道1277号 (72)发明人 黄恺　陈敏　梁明露　毋艺辰　 舒疆橙　 (74)专利代理 机构 武汉信合红谷知识产权代理 事务所 (特殊普通合伙) 42264 代理人 解波 (51)Int.Cl. A61K 31/353(2006.01) A61P 9/00(2006.01)A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 茶黄素-3,3 ′-双没食子酸酯或其衍生物在 平滑肌表型转 化抑制剂中的用途 (57)摘要 本发明属于医药领域， 具体公开了茶黄素 ‑ 3,3'‑双没食子酸酯或其衍生物在平滑肌表型转 化抑制剂中的用途。 TF3在制备抑制PDGF Rβ磷酸 化和/或PDGFRβ下游通路表达制剂中的应用。 TF3在制备抑制平滑肌表型转换制剂中的应用。 TF3在制备防治平滑肌表型转换诱发的疾病中的 应用。 TF3在制备防治心血管疾病药物中的应用。 TF3衍生物在制备抑制PDGFRβ磷酸化和/或 PDGFRβ下游通路表达制剂中的应用。 TF3在制备 抑制PDGF ‑BB引起的细胞增殖制剂中的应用。 PDGFRβ磷酸化和/或PDGF Rβ下游通 路表达抑制 剂， 含有TF3或其衍生物中至少一种。 本发明TF3 对PDGFRβ有抑制作用， 因此TF3 可以抑制平滑 肌 表型转换， 从而预防和/或治疗血管损伤后再狭 窄。 权利要求书1页 说明书7页 附图5页 CN 113908150 A 2022.01.11 CN 113908150 A 1.茶黄素 ‑3,3'‑双没食子酸酯在制备抑制PDGFRβ 磷酸化和/或PDGFRβ 下游通路表达制 剂中的应用。 2.根据权利要求1所述的应用， 其特征在于， 所述抑制PDGFRβ 磷酸化和/或PDGFRβ 下游 通路表达制剂作用浓度为1 μM ‑10mg/Kg。 3.茶黄素 ‑3,3'‑双没食子酸酯在制备抑制平 滑肌表型转换制剂中的应用。 4.根据权利要求3所述的应用， 其特征在于， 所述平滑肌表型转换包括由收缩型向分泌 型转换。 5.茶黄素 ‑3,3'‑双没食子酸酯在制备防治平 滑肌表型转换诱发的疾病中的应用。 6.茶黄素 ‑3,3'‑双没食子酸酯在制备防治心血管疾病药物中的应用； 优选地， 茶黄素 ‑ 3,3'‑双没食子酸酯在制备防治血 管损伤后再狭窄药物中的应用。 7.根据权利要求6所述的应用， 其特征在于， 所述血管损伤后再狭窄包括PCI再狭窄、 支 架内再狭窄、 旁路移植后再狭窄。 8.茶黄素 ‑3,3'‑双没食子酸酯衍生物在制备抑制PDGFRβ 磷酸化和/或PDGFRβ 下游通路 表达制剂中的应用。 9.茶黄素 ‑3,3'‑双没食子酸酯在制备抑制PDGF ‑BB引起的细胞增殖制剂中的应用； 优 选的， 茶黄素 ‑3,3'‑双没食子酸酯在制备PDGF ‑BB诱导MMP2和/或MMP9表达水平增高作用的 抑制剂中的应用。 10.PDGFRβ 磷酸化和/或PDGFRβ 下游通路表达抑制剂， 其特征在于， 含有茶黄素 ‑3,3'‑ 双没食子酸酯或其 衍生物中至少一种。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 113908150 A 2茶黄素‑3,3′ ‑双没食子酸酯或其 衍生物在平滑肌表型转化抑 制剂中的用途 技术领域 [0001]本发明属于医药领域， 尤其涉及茶黄素 ‑3,3′ ‑双没食子酸酯或其衍生物在平滑肌 表型转化抑制剂中的用途。 背景技术 [0002]茶黄素‑3,3’ ‑双没食子酸酯， 英文名称为Theaflavin ‑3,3′ ‑digallate。 别名3, 3’ ‑二没食子酸酯茶黄素； 茶黄 素‑3,3′ ‑双没食子酸； Th eaflavine  bisgallate； TFDG； TF3。 其分子量 为868.149， 分子式为C43H32O20， CAS号为33377‑72‑9。 结构式为如图1中A中所示。 [0003]茶黄素‑3,3′ ‑双没食子酸酯(Theaflavin ‑3,3′ ‑digallate， T F3)是一种存在于红 茶中的多酚类物质。 在目前已有的研究中T F3能够有效抑制卵巢癌细胞诱导的血管生 成， 通 过下调HIF ‑1α和VEGF降低肿瘤血管生成。 TF3使Akt /mTOR/p70S6 K/4E‑BP1通路和Akt/c‑Myc 通路失活。 TF3抑制Notch ‑1的裂解， 进而降低c ‑Myc、 HIF‑1α和VEGF的表达， 抑制癌细胞诱导 的血管生成。 同时， TF3可通过活化外凋亡途径和内凋亡途径有效促进卵巢癌细胞凋亡。 因 此上述药物均被广泛应用于卵巢癌等肿瘤相关的研究中。 [0004]血管平滑肌细胞(VSMC)的表型可分为分化程度较高的收缩型和分化程度较低的 分泌型， 这两种表型代表了共存于血管壁内一系列不同表现型的两个极端类型， 且表达不 同的基因和蛋白。 正常成人动脉血管的VSMC以收缩型为主， 其主要功能是维持血管的弹性 和收缩血管。 收缩型VSMC增殖、 迁移能力差或无， 胞体呈梭形或带状， 含大量肌丝和结构蛋 白； 而分泌 型VSMC主要存在于胚胎中期血管和病理血管中， 其主要功能是增殖、 迁移入内膜 以及合成细胞外基质蛋白。 [0005]VSMC从收缩型向分泌型转换的过程称 为VSMC的表型转换。 研究表明丝裂原活化蛋 白激酶(MAPK)、 PI ‑3‑K、 环一磷酸腺苷(cA MP)这三种信号传导途径参与VSMC的表型转换， 通 过的受体包括VEGFR、 血小板源性生长因子受体(PDGFR)等。 VSMC的异常增殖和迁移是高血 压、 肺动脉高压等血管疾病发生发展的共同病理特征， 同时也是引起血管损伤后再狭窄的 重要原因， 而VSM C表型转化在VSMC增殖和迁移过程中发挥了 重要作用。 [0006]根据VSMC两种表型表达蛋白的不同可以找到表型转换时相应的标志物。 其中基质 金属蛋白酶(matrix  metallop roteinases， MMPs)在分泌型细胞中优势表 达， 是VSMC分化的 早期特征性标志 物。 [0007]目前应用于科研中的抑制 血管损伤后再狭窄的药物有数种， 其中最为常见的有： 血管紧张素转换酶(简写为ACE)抑制剂 螺普利和西拉普利， 药物涂层支架(D ES)使用的涂层 药物[如抗栓剂(如肝素、 水蛭素)、 抗炎症药物、 抗细胞增殖剂(如雷帕霉素、 紫杉醇)]等。 已 有的研究表明T F3可以通过促进细胞凋亡， 在肿瘤 疾病中发挥治疗作用， 同时可能引起高血 压。说　明　书 1/7 页 3 CN 113908150 A 3