(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111348054.3 (22)申请日 2021.11.15 (71)申请人 福州大彻精准医学 科技有限公司 地址 350108 福建省福州市福州高新区海 西高新技术产业园创新园一期10#楼 A319室 (72)发明人 雷政登　 (74)专利代理 机构 福州科扬专利事务所(普通 合伙) 35001 代理人 涂家英 (51)Int.Cl. G16B 40/30(2019.01) G16B 25/10(2019.01) G16B 50/10(2019.01) G16H 50/20(2018.01)G16H 20/10(2018.01) A61K 45/00(2006.01) A61K 31/337(2006.01) A61K 31/513(2006.01) A61K 33/243(2019.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 胃癌亚型的分类及其应用 (57)摘要 本发明公开胃癌亚型的分类及其应用， 在收 集胃癌患者的基因表达数据的基础上， 采用 ComBat去 除批次效应并使用非监督类聚类分析 方法得到胃癌的病人的四种亚型， 包括间质型、 免疫型、 经典型和代谢型； 不同分型的胃癌病人 对PD1免疫药物和化疗药物有不同的反应， 间质 型胃癌病人显著受益于抗血管生成药物； 免疫分 型预测胃癌病人对PD1免疫药物的反应优于传统 的生物标志物： 包 括微卫星 不稳定， EB V病毒， PD ‑ L1 CPS表达和肿瘤突变负荷； 经 典型胃癌病人显 著受益于细胞周期抑制剂； 代谢型病人显著受益 于5‑氟尿嘧啶+铂类； 根据这四种类型采用合适 的药物将极大的提高 胃癌病人的生存率， 尽量避 免不适用药物， 这样会减小化疗的毒性和副作 用。 权利要求书1页 说明书7页 附图6页 CN 114023390 A 2022.02.08 CN 114023390 A 1.胃癌亚型的分类， 其特征在于： 收集胃癌患者的基因表达数据， 采用ComBat去除批次 效应并使用非监督类聚类分析方法得到胃癌的病人的四种亚型， 包括间质型、 免疫 型、 经典 型和代谢 型。 2.根据权利要求1的胃癌 亚型的分类， 其特征在于： 用于特异性识别所述间质型胃癌的 基因指纹图谱包括表1A中序号1 ‑10所示的基因， 用于特异 性识别所述免疫性胃癌的基因指 纹图谱包括表1B中序号11 ‑20所示的基因， 用于特异性识别 所述经典性胃癌的基因指纹 图 谱包括表1C中序号21 ‑30所示的基因， 用于特异性识别 所述代谢型胃癌的基因指纹 图谱包 括表1D中序号31 ‑40所示的基因。 3.根据权利要求1的胃癌 亚型的分类， 其特征在于： 所述间质型中的上调基因与以下通 路中的任意一个有关： 细胞粘附、 细胞外基质组织、 血管生成、 黏着力、 ECM受体相互作用以 及PI3K‑Akt信号通路； 所述间质型偏向Lauren分类法中的弥 漫型。 4.根据权利要求1的胃癌 亚型的分类， 其特征在于： 所述免疫型中的上调基因与以下通 路中的任意一个有关： 免疫反应、 PD1/PD ‑1L以及癌症免疫治疗通路； 所述免疫 型表面出PD‑ L1高基因表达、 高肿瘤突变负荷； 所述免疫型偏向Lauren分类法中的肠型。 5.根据权利要求1的胃癌 亚型的分类， 其特征在于： 所述经典型中的上调基因与以下通 路中的任意一个有关： 细胞周期以及DNA复制； 所述经典型表现出与DNA拷贝数变化和TP53 突变强相关； 所述经典型偏向Lauren分类法中的肠型。 6.根据权利要求1的胃癌 亚型的分类， 其特征在于： 所述代谢型中的上调基因与以下通 路中的任意一个有关： 细胞色素P450对异生物质的代谢、 药物代谢、 亚油酸代谢、 消化以及 分泌。 7.根据权利要求1至 6任一所述的胃癌亚型分类在胃癌指导用药中的应用。 8.根据权利要求7所述的应用， 其特征在于： 当基因指纹图谱识别为间质型， 胃癌患者 适用于抗血 管生成药物。 9.根据权利要求7所述的应用， 其特征在于： 当基因指纹图谱识别为免疫型， 胃癌患者 适用于PD1免疫药物。 10.根据权利要求7所述的应用， 其特征在于： 当基因指纹图谱识别为增殖型， 胃癌患 者 适用于紫杉醇或多西紫杉醇。 11.根据权利要求7所述的应用， 其特征在于： 当基因指纹图谱识别为代谢型， 胃癌患 者 适用于5‑氟尿嘧啶/铂类。 12.对胃癌患者的胃癌亚型进行分类的方法， 其特征在于： 利用机器学习方法并基于基 因指纹图谱建立如权利要求 1至6任一所述的胃癌亚型分类的预测模 型， 利用预测模型来判 断胃癌患者的亚型。 13.根据权利要求12所述的对胃癌患 者的胃癌 亚型进行分类的方法， 其特征在于： 从胃 癌患者基因表达谱中提取基因指纹谱数据， 针对每个基因对该批次所有患者样本进行归一 化处理； 再利用统计学软件进行10次交叉验证得到多组优化参数gamma和cost； 最后， 利用 优化参数建立预测模型， 对患者肿瘤标本亚型进行判断。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114023390 A 2胃癌亚型的分类及其应用 技术领域 [0001]本发明涉及基因工程 技术领域， 具体涉及胃癌亚型的分类及应用。 背景技术 [0002]胃癌是全世界分布最广泛的癌症之一， 在癌症中， 亚洲国家胃癌的发病率很高， 这 是导致癌症死亡的主要原因。 高通量的癌症基因组学证实， 胃癌并非单一疾病， 而 是由多种 亚型组成的疾病， 因此， 有必 要区分胃癌的分子亚型， 并根据基因组形状制定不同的胃癌治 疗方案。 [0003]在胃癌病理学研究上比较有名的是Laur en分型， 通过显微镜观察癌细胞形态来分 类， 分为肠型， 弥漫型和混合型， Lauren分型可大致了解 胃癌的组织发生和生物学， 并且在 评估流行病学数据方面特别有帮助。 Lauren分型目前主要用于预测胃癌病人的生存预后， 一般来说弥漫型病人生存期相对较短。 目前通过基因表达谱或其他组学对胃癌进 行分型主 要有以下几种： 公开号为CN104781423A的专利公开了对胃癌进行分类的分组方法， 具体公 开对获自患有或疑似患有的胃癌的胃癌肿瘤样本进行分类的分组方法， 其中分组方法包括 侵袭亚型、 增殖亚型和代谢亚型， 同时还公开了预测因子和使用该分组方法的方法， 其中代 谢亚型病人显著受益于以5 ‑氟尿嘧啶为基础的化疗； 在2018年， Yong等人在论文 “Real‑ Time Tumor Gene Expression  Profiling  to Direct Gastric Cancer Chemotherapy ”中 通过二期临床实验， 验证了代谢型胃癌病人显著受益于5 ‑氟尿嘧啶+铂类(奥沙利铂或顺 铂)化疗； 上述方案中虽对胃癌进行分型， 但是该方案只提出了代谢亚型胃癌病人显著受益 于以5‑氟尿嘧啶为基础的化疗， 无法对侵袭亚型和增殖亚型的胃癌病 人提供用药指导， 而 TCGA和ACRG胃癌分子 分型主要发现了各个 分型在预后方面的区别， 而在指导用药方面非常 有限。 [0004]2014年癌症基因组图谱研究协作组发表了胃癌分子分型研究结果， 研究者对295 例胃癌患者组织和血液标本进行体细胞拷贝数分析、 全外显子测序分析、 DNA甲基化分析、 mRNA测序、 microRNA测序、 反相蛋 白组分析(RPPA)， 每种组学数据产生不同的分类， 最后再 综合起来生成四种分子亚型： EBV(Ep stein–Barr virus positive)感染型、 微卫星不稳定 (MSI)型、 基因组稳定(GS)型和染色体不稳定(CIN)型； 2015年亚洲癌症研究组用基因芯片 对300例胃癌组织样本进基因表达谱分析， 通过对数据的整合分析， 提出了4种胃癌分子亚 型： 上皮间质转化(epit helial mesenchymal  transition， EMT)型、 微卫星 不稳定(MSI)型、 微卫星稳定(micro satellite  stability， MSS)/p53+型和MSS/p53 ‑型。 然而， 上述方案中由 于不同组织学亚组在预后方面几乎没有差异， 因此其临床实用性需要更多的验证。 发明内容 [0005]为克服现有技术中存在的问题， 本发明提供胃癌亚型的分类及应用， 在现有的侵 袭压型、 增殖亚型和代谢亚型， 三分型的基础上进 行扩展， 采用基因表达谱对胃癌病人的肿 瘤进行分子分型， 将胃癌压型进一步分为间质型， 免疫型， 经典型和代谢型的四种压型， 并说　明　书 1/7 页 3 CN 114023390 A 3