(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111304079.3 (22)申请日 2021.11.05 (71)申请人 中国人民解 放军海军军医大学第三 附属医院 地址 200438 上海市杨 浦区长海路2 25号 (72)发明人 王红阳　于乐兴　晏梓钧　 (74)专利代理 机构 上海申浩 律师事务所 31280 代理人 赵青 (51)Int.Cl. A61K 31/167(2006.01) A61P 1/16(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 35/04(2006.01) (54)发明名称 氟他胺在制备治疗转移性肝癌药物中的应 用 (57)摘要 本发明涉及医药技术领域， 提供了 氟他胺或 其衍生物在制备治疗转移性肝癌药物中的应用。 进一步， 本发 明还提供了一种治疗转移性肝癌的 药物组合物， 由氟他胺或其衍生物以及药学上可 接受的辅料组成。 通过小鼠体内实验， 氟他胺显 著抑制肿瘤细胞生长， 阻止恶性肿瘤造成都转移 性肝癌发生发展， 实验结果在 去势实验与回补实 验得到验证。 雄激素受体敲除雄鼠与野生型雄鼠 经脾接种肿瘤细胞实验进一步说明了雄激素在 转移性肝癌发挥的关键作用， 而阻止雄激素合成 同时阻断了雄激素与中性粒细胞为主的免疫细 胞作用， 进而调控肿瘤微环境， 抑制转移性肝癌 形成肿瘤灶。 权利要求书1页 说明书6页 附图3页 CN 114159415 A 2022.03.11 CN 114159415 A 1.氟他胺或其 衍生物在制备治疗转移性 肝癌药物中的应用。 2.根据权利要求1所述的氟他胺或其衍生物在制备治疗转移性肝癌药物中的应用， 其 特征在于： 其中， 所述治疗转移性 肝癌药物为降低肝脏肿瘤负荷的药物。 3.根据权利要求2所述的氟他胺或其衍生物在制备治疗转移性肝癌药物中的应用， 其 特征在于： 其中， 所述降低肝脏肿瘤负荷的药物为抑制肿瘤 细胞向肝脏转移的药物。 4.根据权利要求2所述的氟他胺或其衍生物在制备治疗转移性肝癌药物中的应用， 其 特征在于： 其中， 所述氟他胺衍 生物为酰基苯胺类化 合物。 5.根据权利要求1～4任一项所述的氟他胺或其衍生物在制备治疗转移性肝癌药物中 的应用， 其特 征在于： 其中， 所述治疗转移性肝癌药物是氟他胺或其衍生物作为唯一活性成分或者是包含氟 他胺或其 衍生物的药物组合物。 6.根据权利要求1所述的氟他胺或其衍生物在制备治疗转移性肝癌药物中的应用， 其 特征在于： 其中， 所述治疗转移性肝癌药物为汤剂、 散剂、 丸剂、 锭剂、 胶剂、 静脉乳剂、 注射剂、 合 剂、 口服安瓿剂、 片剂或胶囊剂。 7.一种治疗转移性 肝癌的药物组合物， 其特 征在于： 由氟他胺或其 衍生物以及药 学上可接受的辅料组成。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114159415 A 2氟他胺在制备治疗转移性肝癌药物中的应用 技术领域 [0001]本发明属于生物医药领域， 具体涉及氟他胺或其衍生物在制备治疗转移性肝癌药 物中的应用， 以及含有氟他胺或其 衍生物的药物组合物。 背景技术 [0002]恶性肿瘤转移是癌症患者死亡最主要的原因。 肝脏是黑色素瘤、 胃肠道肿瘤等实 体瘤转移最主要的器官之一(Hugen,N.,et  al.,Metastatic  pattern in colorectal   cancer is strongly  influenced  by histological  subtype.Ann  Oncol,2014.25(3): p.651‑657.)， 转移性肝癌(Liver  Metastasis， LM)发病率逐年上升， 起病隐匿， 预后不良。 目前， 治疗转移性肝癌以手术切除为主， 但只有约25％的患者可切除， 并且约有 75％的患者 切除后复发， 约有40％的患者需要再次手术(Nordlinger,B.,et  al.,Perioperative   FOLFOX4 chemotherapy  and surgery versus surgery alone for resectable  liver  metastases  from colorectal  cancer(EORTC  40983):long ‑term results of a  randomised,controlled,phase  3trial.Lancet  Oncol,2013.14(12):p.1208 ‑15.)。 转移 性肝癌的高复发率与高死亡率严重危害人民健康， 深入研究转移性肝癌的发生发展过程， 寻找预防肿瘤肝转移的潜在 靶点， 探索转移性肝癌的高效治疗方法， 对诊治转移 性肝癌、 维 护人民健康具有重要意 义。 [0003]性别是影响肿瘤发生发展和治疗效果的关键因素。 在非生殖系统恶性肿瘤的患者 中， 男性相比女性具有更高的发病率与死亡率(Siegel,R.L.,et  al.,Canc er Statistics, 2021.CA CancerJ Clin,202 1.71(1):p.7 ‑33.)。 通过SEER数据库获取5种常见肿瘤患者的 临床资料， 数据分析发现男性患者出现肝转移的比例高于女性患者， 并且男性患者相比女 性患者具有更低的总生存期(见图1)。 性激素水平与性染色体差异的内在生物学特征是肿 瘤性别差异的一个重要原因(Clocchiatti,A.,et  al.,Sexual  dimorphism  in  cancer.Nat  Rev Cancer,2016.16(5):p.330 ‑9.)。 雄激素与雌激素分别通过雄激素受体 (androgen receptor， A R)和雌激素受体(estrogen  receptor,Erα,ERβ )， 影响免疫细 胞的 分化与功能， 进而有可能调控肝脏微环境， 影响肿瘤肝转移。 雄激素通过激活AR， 进而激活 ERK1/2， 同时抑制PIAS3与STAT3结合， 维持STAT3信号， 增强G ‑CSF信号， 促进中性粒细胞增 殖(Chuang,K.H.,et  al.,Neutropenia  with impaired  host defense  against  microbial  infection  in mice lacking androgen  receptor.J  Exp Med,2009.206(5): p.1181‑99.)。 目前， 肿瘤肝 转移的性别差异对肝脏微环境的影响尚不清楚。 [0004]转移性肝癌是一个复杂且连续的过程， 包括4个阶段： (1)肿瘤浸润微血管阶段(2) 小叶间前血管生成微转移阶段(3)血管生 成微转移阶段(4)肿瘤持续生长阶段。 尽管只有约 0.02％的肿瘤细胞能成功转移(Obenauf,A.C.and  J.Massagu é,Surviving  at a  Distance:Organ ‑Specific  Metastasi s.Trends  Cancer,2015.1(1):p.76 ‑91.)， 但转移性 肝癌的发病率已远远超过原发性肝癌(Liu,Z.,et  al.,Global  incidence  trends in  primary livercancer  by age at diagnosis,sex,region,and  etiology,1990 ‑说　明　书 1/6 页 3 CN 114159415 A 3