(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111396283.2 (22)申请日 2021.11.23 (71)申请人 聊城大学 地址 252000 山东省聊城市东昌府区湖南 路1号 (72)发明人 王学堃　张丽灿　郝慧然　王世本　 雷康　籍国霞　冀芦沙　柳仁民　 (74)专利代理 机构 青岛致嘉知识产权代理事务 所(普通合伙) 3723 6 代理人 李浩成 (51)Int.Cl. C07D 405/04(2006.01) C07D 405/14(2006.01) C07D 409/14(2006.01) A61P 35/00(2006.01)A61P 35/02(2006.01) A61K 31/513(2006.01) (54)发明名称 替加氟衍 生物及其用途 (57)摘要 本发明提供一种一种替加氟衍生物及其在 制备抗肿瘤药物中的用途， 具有下述通式(I)。 硝 基还原酶介导的替加氟衍生物的降解研究表明 该替加氟衍生物在硝基还原酶条件下能够很好 降解生成替加氟， 体内实验表明该替加氟衍生物 具有较好的抗肿瘤活性， 且毒副作用小于替加氟 和氟尿嘧啶 权利要求书2页 说明书8页 CN 113980005 A 2022.01.28 CN 113980005 A 1.一种新型的替加氟衍 生物， 具有下述 通式(I)所示： 其中A环为苯环、 取代苯环、 杂环、 取代杂环， 稠杂环、 取代稠杂环； 所述的取代苯环， 其 苯环上独立地由一个或两个或三个或四个氘、 甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 甲氧基、 乙氧基、 丙 氧基、 异丙氧基、 卤素、 氰基、 羟基取代； 所述的杂环是咪唑、 吡啶、 呋喃、 噻吩、 噻唑、 哌嗪或 哌啶； 所述的取代杂环， 其杂环上独立地由一个或两个氘、 甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 甲氧 基、 乙氧基、 丙氧基、 异丙氧基、 卤素、 氰基、 羟基取代； 所述的稠杂环是喹啉或吲哚； 所述的 取代稠杂环， 其稠杂环上独立地由一个或两个或三个氘、 甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 甲氧基、 乙氧基、 丙氧基、 异丙氧基、 卤素、 氰基、 羟基取代； R为硝基、 亚硝基、 氨基、 羟胺基； X为CH2、 CHD、 CD2、 X1是A环。 2.根据权利要求1所述的替加氟衍 生物， 其优选是通式(I I)所示的替加氟衍 生物： 其中A环为苯环、 取代苯环、 杂环、 取代杂环； 所述的取代苯环， 其苯环上独立地由一个 或两个或三个或四个氘、 甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 甲氧基、 乙氧基、 丙氧基、 异丙氧基、 卤 素、 氰基、 羟基取代； 所述的杂环是咪唑、 吡啶、 呋喃、 噻吩、 噻唑、 哌 嗪或哌啶； 所述的取代杂 环， 其杂环上独立地由一个或两个氘、 甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 甲氧基、 乙氧基、 丙 氧基、 异 丙氧基、 卤素、 氰基、 羟基取代； X为CH2、 CD2、 X1是A环。 3.根据权利要求2所述的替加氟衍 生物， 其优选是通式(I II)所示的替加氟衍 生物：权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 113980005 A 2其中苯环、 杂环； 所述的杂环是吡啶、 呋喃、 噻吩、 噻 唑； X为CH2、 CD2、 X1是A环。 4.根据权利要求1 ‑3任一所述的替加氟衍 生物， 该化 合物选自但不限于下列化 合物： 5‑氟‑3‑(4‑硝基苄基) ‑1‑(四氢呋喃 ‑2‑基)嘧啶‑2,4(1H,3 H)‑二酮； 5‑氟‑3‑((5‑硝基呋喃 ‑2‑基)甲基) ‑1‑(四氢呋喃 ‑2‑基)嘧啶‑2,4(1H,3 H)‑二酮； 5‑氟‑3‑((5‑硝基噻吩 ‑2‑基)甲基) ‑1‑(四氢呋喃 ‑2‑基)嘧啶‑2,4(1H,3 H)‑二酮； 4‑硝基苄基5 ‑氟‑2,6‑二氧‑3‑(四氢呋喃 ‑2‑基)‑3,6‑二氢嘧啶 ‑1(2H)‑碳酸酯； (5‑硝基呋喃 ‑2‑基)甲基5 ‑氟‑2,6‑二氧‑3‑(四氢呋喃 ‑2‑基)‑3,6‑二氢嘧啶 ‑1(2H)‑ 碳酸酯； (5‑硝基噻吩 ‑2‑基)甲基5 ‑氟‑2,6‑二氧‑3‑(四氢呋喃 ‑2‑基)‑3,6‑二氢嘧啶 ‑1(2H)‑ 碳酸酯。 5.根据权利要求1 ‑4任一所述的化 合物在制备抗肿瘤药物中的用途。 6.根据权利要求5所述肿瘤为血液肿瘤或恶性实体肿瘤， 具体的， 肿瘤包括绒毛膜上皮 癌、 恶性葡萄胎、 直肠癌、 肺癌、 头颈部癌、 前列腺癌、 乳 腺癌、 结肠癌、 胃癌、 胰腺癌、 肝癌、 食 道癌、 脑肿瘤、 卵巢癌、 子 宫癌、 肾癌、 头颈癌、 皮肤癌、 膀胱癌、 外阴癌、 睾丸瘤、 直肠癌、 生殖 细胞瘤、 恶性淋巴瘤、 白血病和多发性骨能瘤， 并且甚至更优选的肿瘤可包括绒毛膜上皮 癌、 恶性葡萄胎、 结肠癌、 直肠癌、 胃癌、 乳腺癌和头 颈部癌。 7.一种药物组合物， 其中含有作为活性成分的通式(I)所示的替加氟衍生物以及一种 或多种药用载体或赋 形剂。 8.根据权利要求7所述的组合物， 其特征在于， 所述组合物的剂型为注射剂 或者是口服 剂型， 其中注射剂为溶液型注射剂、 混悬型注 射剂、 乳剂型注射剂、 或注射用无菌粉末， 口服 剂型为片 剂、 散剂、 颗粒剂、 胶囊剂、 微丸制剂、 溶 液剂、 混悬剂、 乳剂、 糖浆剂或酏剂。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 113980005 A 3