(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111298180.2 (22)申请日 2021.11.04 (71)申请人 华中科技大 学同济医学院附属协和 医院 地址 430022 湖北省武汉市江汉区解 放大 道1277号协和医院 (72)发明人 王冬园　张玉　李子刚　曾芳　 黄怡菲　杜丽　尹丰　 (74)专利代理 机构 武汉泰山北斗专利代理事务 所(特殊普通 合伙) 42250 代理人 程千慧 (51)Int.Cl. A61K 47/64(2017.01) A61K 38/10(2006.01) A61K 31/16(2006.01)A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 基于锍盐稳定的靶向HDAC的多肽药物偶联 体及其应用 (57)摘要 本发明涉及一种基于锍盐稳定的靶向HDAC 的多肽药物偶联体及其应用， 利用锍盐稳定的促 凋亡多肽偶联HDA C抑制剂， 形成具有肿瘤选择性 毒性的稳定多肽HDAC抑制剂， 经锍盐化学稳定后 的凋亡多肽， 非特异性毒性显著降低， 蛋白酶的 稳定性更 强， 当偶联HDAC抑制剂形成多肽药物偶 联体后， 该多肽药物可以显著提高对肿瘤细胞的 选择性毒性， 而对正常细胞的毒性较弱。 通过细 胞增殖、 细胞凋亡、 细胞周期阻滞实验证明本发 明的多肽可以有效抑制恶性肝癌的增殖， 而且具 有相对更好的生物安全性， 具有潜在的抗肿瘤临 床应用前 景。 权利要求书1页 说明书5页 附图4页 CN 114146186 A 2022.03.08 CN 114146186 A 1.基于锍盐稳定的靶向HDAC的多肽药物偶联体， 其特征在于， 利用锍盐稳定的促凋亡 多肽偶联HDAC抑制剂， 形成具有肿瘤选择性毒性的稳定多肽HDAC抑制剂， 多肽序列为： 精氨 酸‑亮氨酸‑亮氨酸‑精氨酸‑亮氨酸‑甲硫氨酸‑精氨酸‑亮氨酸‑精氨酸‑亮氨酸‑精氨酸‑甲 硫氨酸‑亮氨酸‑亮氨酸‑精氨酸‑亮氨酸， HDAC抑制剂为羟肟酸结构。 2.根据权利要求1所述的基于锍盐稳定的靶向HDAC的多肽药物偶联体， 其特征在于， 偶 联子的结构为5个以上碳的饱和脂肪链。 3.基于锍盐稳定的靶向HDAC的多肽药物偶联体在制备抑制HDAC家族酶活活性的药物 中的应用。 4.基于锍盐稳定的靶向HDAC的多肽药物偶联体在制备抑制HDAC高表达的肿瘤细胞的 药物中的应用。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114146186 A 2基于锍盐稳定的 靶向HDAC的多肽药物偶联体及其应用 技术领域 [0001]本发明属于生物工程领域， 涉及一种多肽药物偶联体， 具体是一种基于锍盐稳定 的靶向HDAC的多肽药物偶联体及其应用。 背景技术 [0002]癌症是世界范围内一个主要的公共卫生问题。 世卫组织公布2020年全球癌症数据 显示， 2020年中国新发癌症病例457万例， 死亡病例300多万例， 中国新 发癌症人数位居全球 第一。 肺癌、 结直肠癌， 肝癌、 胃癌、 乳腺癌等都是死亡人数排名前十的癌症。 肿瘤类型和肿 瘤致病原因在不同的性别以及年龄中会不同， 肿瘤 疾病的复杂性为人类攻克该疾病带来了 挑战。 传统的肿瘤治疗方法包括手术、 放疗和化疗， 但是肿瘤的复发、 转移和耐药让肿瘤的 治疗迎来巨大的挑战。 随着生物技术的高速发展， 人类对肿瘤发病机制的认识越来越深入， 因此研发的抗肿瘤治疗药物层出不穷， 这些研究成果为人类彻底治愈肿瘤带来了巨大的信 心。 过去十几年来对人类癌症基因组的综合分析显示， 在许多癌症中参与基因表达、 DNA修 复和DNA复制的表观遗传调控蛋白都出现了突变。 进一步的研究表明， 表观遗传学的异常参 与肿瘤的转移、 耐药等机制， 因此联合表观遗传学疗法成为抗肿瘤 治疗的重要手段之一。 组 蛋白去乙酰化酶(HDAC)， 作为表观遗传学重要调控因子， 在很多恶性肿瘤(比如淋巴癌， 乳 腺癌， 肝癌， 结肠癌等)的发生 发展及耐药中发挥重要的作用。 因此， 靶向HDAC的药物研发一 直受到药物化学家的青睐。 截止日前， 全球上市的HDAC药物有5种， 分别是伏 立诺他、 罗米地 辛、 贝利司他、 帕比司他以及西达本胺， 主要用于外周T细胞淋巴瘤和外周T细胞淋巴瘤， 其 中西达本胺是唯一获批用于实体瘤乳腺癌治疗的HDAC抑制剂。 目前， 仍有很多HDAC药物处 于临床前或者临床研究用于实体瘤或者血液癌的治疗。 因此， 靶向HDAC的药物对于治疗肿 瘤具有较好的前 景。 [0003]由于癌症的异质性和复杂性， 癌症的治疗采用联合治疗的方案， 比如靶向药与化 疗药的联合， 双 靶点抑制剂、 多功能抑制剂等等。 凋亡多肽可通过诱导细胞的凋亡而抑制肿 瘤的增殖， 具有广谱抗肿瘤的效果。 同时， 凋亡多肽与一线化疗药物的抗肿瘤机制不同， 对 于治疗化疗耐药 的肿瘤细胞也有潜在的应用前景。 与生物大分子类似， 多肽类分子对于靶 点也有较高的结合力与选择性， 相对于小分子类药物具有更小的脱靶效应。 而多肽在体内 的代谢产物为氨基酸， 最大限度地降低了毒性。 但是线性多肽往往很难维持原有的二级结 构， 因而具有较差的靶点亲和性、 血清稳定性和细胞穿膜能力。 化学稳定的多肽可以有效克 服这些弱点， 因此近十几年， 化学稳定的多肽被用于各种蛋白靶点抑制剂的研发， 且在细胞 和动物水平展现出较好的抑瘤效果。 [0004]虽然HDAC抑制剂和凋亡多肽可用于多种肿瘤的治疗， 但是它们各自存在一些缺 点， 比如HDAC抑制剂在临床应用中具有较多的毒副作用， 凋亡多肽在早期的研究中发现， 由 于其具有较强的疏水性， 使其对正常细胞和肿瘤细胞均具有抑制增殖 的作用， 因此生物安 全性较差。 前期开发的HDAC多肽抑制剂具有较强的肿瘤干细胞选择性抑制活性， 而对正常 细胞在大于10倍浓度下仍没有毒性， 说明多肽的引入可以显著降低HDAC小分子抑制剂的毒说　明　书 1/5 页 3 CN 114146186 A 3