(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111356681.1 (22)申请日 2021.11.16 (71)申请人 浙江大学 地址 310058 浙江省杭州市西湖区余杭塘 路866号 (72)发明人 梁廷波　张富　李博文　胡奇达　 (74)专利代理 机构 杭州求是专利事务所有限公 司 33200 代理人 林超 (51)Int.Cl. A61K 41/00(2020.01) A61K 31/7068(2006.01) A61K 31/198(2006.01) A61K 47/69(2017.01) A61K 47/60(2017.01)A61P 35/00(2006.01) A61P 1/18(2006.01) B82Y 5/00(2011.01) B82Y 40/00(2011.01) B22F 9/24(2006.01) B22F 1/054(2022.01) B22F 1/06(2022.01) B22F 1/102(2022.01) C07H 1/00(2006.01) C07H 19/067(2006.01) (54)发明名称 基于金纳米笼的多功能药物载体材料及其 制备方法 (57)摘要 本发明公开了一种基于金纳米笼的多功能 药物载体材料及其制备方法。 通过用银纳米立方 体和氯金酸之间的电化学置换反应制备金纳米 笼， 再利用其与硫醇基团间较强的相互作用将巯 基‑聚乙二醇‑氨基修饰到 金笼表面， 之后通过化 学反应修饰上对硝基苯基修饰的谷胱甘肽响应 的吉西他滨 前药， 通过静电相互作用负载带正电 的L‑精氨酸， 最后通过脂质体挤压器用肿瘤细胞 膜包裹， 即可得到细胞膜包裹的载药金纳米笼。 本发明的药物载体具有多功能性， 即多药递送能 力和谷胱甘肽响应的药物释放性能、 光热性能、 肿瘤深部穿透的效应， 肿瘤的靶向性， 可用于胰 腺恶性肿瘤的联合治 疗。 权利要求书2页 说明书7页 附图3页 CN 114042155 A 2022.02.15 CN 114042155 A 1.一种巯基 ‑聚乙二醇 ‑氨基修饰的金纳米笼 药物载体材 料， 其特征在于： 所述的金纳米笼药物载体材料为巯基 ‑聚乙二醇 ‑氨基修饰的金纳米笼， 由金纳米笼和 巯基‑聚乙二醇 ‑氨基通过金纳米笼与硫醇基团之 间的较强相互作用制备得到， 所述的金纳 米笼由银纳米立方体与氯金酸通过电化学反应制备得到， 所述的银纳米立方体以三氟乙酸 银、 硫氢化钠、 盐酸和聚乙烯吡咯烷酮为原料制备 得到。 2.应用于权利要求1所述巯基 ‑聚乙二醇 ‑氨基修饰的金纳米笼药物载体材料的制备方 法， 其特征是： 方法以银纳米立方体为模板， 通过电化学反应制备金纳米笼， 通过金纳米笼 与硫醇基团间较强的相互作用修饰上巯基 ‑聚乙二醇 ‑氨基而制备获得金纳米笼药物载体 材料。 3.根据权利要求1所述的巯基 ‑聚乙二醇 ‑氨基修饰的金纳米笼药物载体材料的制备方 法， 其特征是： 所述的巯基 ‑聚乙二醇 ‑氨基修饰的金纳米笼 具体合成具体合成方法如下： 1.1)足量的乙二醇在磁力 搅拌下在油浴中加热至150至200摄氏度， 然后将硫氢化钠的 乙二醇溶液快速加入到加热后的乙二醇中； 4至8分钟 后， 将盐酸乙二醇溶液加入， 盐酸摩尔 量为硫氢化钠摩尔量的10至15倍； 2至4分钟 后， 加入聚乙烯吡 咯烷酮的乙二醇溶液， 聚乙烯 吡咯烷酮摩尔量为硫氢化钠摩尔量的0.2至0.4倍； 再过2至4分钟后， 将三氟乙酸银的乙二 醇溶液加到混合物 中， 三氟乙酸银摩尔量为硫氢化钠摩尔量的600至800倍， 在150至200摄 氏度下继续搅拌1至2小时； 最后将所得的混合溶液离心后用丙酮洗涤1至2次， 再用纯净水 洗涤2至4次， 获得 银纳米立方体溶 液； 1.2)将上述步骤1.1)中得到的银纳米立方体溶液添加到足量的纯净水中， 加热至90至 100摄氏度后再滴加氯金酸水溶液， 滴加后检测紫外吸收光谱， 直至最大吸收峰到800纳米 时停止反应， 最后 将所得混合溶液离心后用乙醇洗涤2至4次， 再用纯净水洗涤2至4次， 获得 金纳米笼 悬浊液； 1.3)将上述步骤1.2)中得到的产物加入巯基 ‑聚乙二醇 ‑氨基， 巯基 ‑聚乙二醇 ‑氨基质 量为金纳米笼悬浊液中的金纳米笼质量的2.5至5倍， 氮气保护 下避光搅拌12小时， 将所得 溶液离心后用纯 净水洗涤2次， 即得到 巯基‑聚乙二醇 ‑氨基修饰的金纳米笼。 4.一种对硝基苯基修饰的谷胱甘肽响应的吉西他滨前 药， 其特征在于： 所述的吉西他滨前药是在 吉西他滨的氨基上修饰以二硫键为中心的部分， 另一端连有 对硝基苯基， 所述的吉西他滨前药与权利要求1 ‑3任一中所述的巯基 ‑聚乙二醇 ‑氨基修饰 的金纳米笼 药物载体材 料配合使用。 5.根据权利要求1所述的一种对硝基苯基修饰的谷胱甘肽响应的吉西他滨前药， 其特 征在于： 所述的吉西他滨前药与权利要求1 ‑3任一中所述的巯基 ‑聚乙二醇 ‑氨基修饰的金纳米 笼药物载体材料中的氨基反应， 在谷胱甘肽作用下切断二硫键， 通过自消除反应释放吉西 他滨。 6.根据权利要求5 中所述的对硝基苯基修饰的谷胱甘肽响应的吉西他滨前药的制备方 法， 其特征是： 所述的吉西他滨前药为对硝基苯基 ‑二硫键‑吉西他滨， 制备方法具体是将双(2 ‑羟乙 基)二硫化物两端的羟基与对硝基苯基氯甲酸酯反应， 再用吉西他滨顶替其中一端的对硝权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 114042155 A 2基苯基得到 。 7.根据权利要求6 中所述的对硝基苯基修饰的谷胱甘肽响应的吉西他滨前药的制备方 法， 其特征是： 所述的对硝基苯基 ‑二硫键‑吉西他滨的合成具体采用以下 方法制备获得： 2.1)将双(2 ‑羟乙基)二硫化物溶于足量的二氯甲烷中， 加入对硝基苯基氯甲酸酯、 N, N‑二异丙基乙胺和吡啶， 对硝基苯基氯甲酸酯摩尔量为双(2 ‑羟乙基)二硫化物摩尔当量的 2至2.5倍， N,N ‑二异丙基乙胺摩尔量为双(2 ‑羟乙基)二硫化物摩尔当量的6至8倍， 常温搅 拌12小时； 2.2)将上述步骤2.1)中的二氯甲烷溶剂除去， 再溶于足量的N,N ‑二甲基甲酰胺， 加入 吉西他滨和三乙胺， 吉西他滨摩尔量为双(2 ‑羟乙基)二硫化物摩尔当量的1倍， 三乙胺摩尔 量为双(2‑羟乙基)二硫化物摩尔当量的4至 6倍， 常温反应12小时； 2.3)将上述步骤2.2)中的N,N ‑二甲基甲酰胺溶剂除去， 加入足量的二氯甲烷， 用柠檬 酸洗2至3次， 用饱和食盐水洗2至3次， 用硅胶柱分离得到淡黄色固体， 作为对硝基苯基 ‑二 硫键‑吉西他滨。 8.一种肿瘤细胞膜包裹的装载吉西他滨和L ‑精氨酸的金纳米笼体系， 其特征是： 所述 的金纳米笼体系是由权利要求1所述的金纳米笼药物载体材料经化学反应相连于权利要求 5所述的吉西他滨前药相连， L ‑精氨酸通过静电相互作用负载于金纳米笼药物载体材料， 通 过脂质体挤压器将肿瘤 细胞膜包覆于金纳米笼表面而形成。 9.根据权利要求8所述的一种肿瘤细胞膜包裹的装载吉西他滨和L ‑精氨酸的金纳米笼 体系， 其特 征是： 所述的吉西他滨和L ‑精氨酸的金纳米笼体系具体制备 方法如下： 3.1)将金纳米笼药物载体材料与吉西他滨前药以氨基和对硝 基苯基之间摩尔比1： 1分 散于纯净水中， 加入三乙胺， 三乙胺摩尔量为吉西他滨前药摩尔当量的2至2.5倍， 常温避光 反应12至24小时， 将得到的混合溶 液离心， 再用纯 净水洗涤2至4次； 3.2)将上述步骤3.1)所得的产物溶液与L ‑精氨酸混合， 产物溶液中的巯基 ‑聚乙二醇 ‑ 氨基修饰的金纳米笼的质量和L ‑精氨酸的质量比为5： 1， 常温避光搅拌12至24小时， 将得到 的混合溶 液离心， 再用纯 净水洗涤2至4次； 3.3)将上述步骤3.2)所得的产物溶液与肿瘤细胞膜混合， 产物溶液中的巯基 ‑聚乙二 醇‑氨基修饰的金纳米笼的质量和肿瘤细胞膜的质量比为 10： 1， 通过200纳米孔径的脂质体 挤压器挤压， 即可得到肿瘤细胞膜包裹的装载吉西他滨和L ‑精氨酸的金纳米笼， 作为金纳 米笼体系。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 114042155 A 3