(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111309615.9 (22)申请日 2021.11.06 (71)申请人 四川大学 地址 610065 四川省成 都市武侯区一环路 南一段24号 (72)发明人 阮丽萍　李瑞　杨润乾　宋潇　 (74)专利代理 机构 北京中济纬天专利代理有限 公司 11429 代理人 郭萍 (51)Int.Cl. A61K 47/69(2017.01) A61K 47/60(2017.01) A61K 47/54(2017.01) A61K 33/30(2006.01) A61K 31/704(2006.01)A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 基于ZnO复合介孔二氧化硅的可降解硅基载 体材料及其制备方法与应用 (57)摘要 本发明提供了基于ZnO复合介孔二氧化硅的 可降解硅基载体材料， 该载体材料是表面通过谷 胱甘肽响应型功能基团接枝封堵阀门的Zn O复合 介孔二氧化硅纳米颗粒， ZnO复合介孔二氧化硅 纳米颗粒是内部负载有Zn O量子点的介孔二氧化 硅， 封堵阀门为聚乙二醇 ‑叶酸， 封堵阀门封堵住 ZnO复合介孔二氧化硅介孔硅纳米颗粒的孔口， 该载体材料中的二硫键能被谷胱甘肽切断， 二硫 键被切断后， 封堵阀门脱落而打开ZnO复合介孔 二氧化硅介孔硅纳米颗粒的孔口， 同时， 该载体 材料中的ZnO量子点能在酸性环境中溶解而 促进 载体材料的降解。 本发明赋予了硅基载体材料良 好的生物可降解性、 优异的靶向能力和药物控释 性能。 本发 明还提供该载体材料的制备方法及其 作为药物载体的应用。 权利要求书2页 说明书12页 附图8页 CN 114028583 A 2022.02.11 CN 114028583 A 1.一种基于ZnO复合介孔二氧化硅的可降解硅基载体材料， 其特征在于， 该载体材料是 表面通过谷胱甘肽响应型功能基团接枝封堵阀门的ZnO复合介孔二氧化硅纳米颗粒， 所述 ZnO复合介孔二氧化硅纳米颗粒是内部负载有ZnO量子点的介孔二氧化硅， 封堵阀门为聚乙 二醇‑叶酸， 接枝封堵阀门的谷胱甘肽响应型功能基团的结构如式( Ⅰ)所示， 封堵阀门封堵住ZnO复合介孔二氧化硅介孔硅纳米颗粒的孔口， 该载体材料中的二硫 键能被谷胱甘肽切断， 二硫键被切断后， 封堵阀门脱落而打开ZnO 复合介孔二氧化硅介孔硅 纳米颗粒的孔口， 同时， 该载体材料中的ZnO量子点能在酸性环 境中溶解而促进载体材料的 降解。 2.根据权利要求1所述基于ZnO复合介孔二氧化硅的可降解硅基载体材料， 其特征在 于， 该载体材料中， 结构如式( Ⅰ)所示的接枝封堵阀门的谷胱甘肽响应型功能基团的含量为 25wt.％～3 5wt.％。 3.根据权利要求1所述基于ZnO复合介孔二氧化硅的可降解硅基载体材料， 其特征在 于， 该载体材料中， 作为改性基础的ZnO复合介孔 二氧化硅纳米颗粒的粒径为90～1 10nm。 4.根据权利要求3所述基于ZnO复合介孔二氧化硅的可降解硅基载体材料， 其特征在 于， ZnO复合介孔 二氧化硅纳米颗粒内部负载的ZnO量子点的粒径为3～4 nm。 5.一种权利要求1至4中任一权利要求所述基于ZnO复合介孔二氧化硅的可降解硅基载 体材料的制备 方法， 其特 征在于， 包括以下步骤： (1)制备ZnO量子点硅烷偶联剂 将ZnO量子点分散于无水N,N ‑二甲基甲酰胺中形成分散液A， 向分散液A中加入3 ‑氨丙 基三乙氧基硅烷， 在75～85℃反应0.5～1h， 固液分离， 所得固相即为氨基化ZnO量子点； 将 氨基化ZnO量子点分散于四氢呋喃中形成分散液B， 向分散液B中加入[3 ‑(甲氧基硅烷)丙 基]琥珀酸酐， 室温反应10～14h， 固液分离， 分别用四氢 呋喃和无水乙醇洗涤所得固相， 即 得ZnO量子点硅烷偶联剂； 控制3‑氨丙基三 乙氧基硅烷与[3 ‑(甲氧基硅烷)丙基]琥珀酸酐的体积比为1:(0.8～ 1.2)， 按照每1g  ZnO量子点添加0.4～0.8mL3 ‑氨丙基三乙氧基硅烷的比例加入3 ‑氨丙基三 乙氧基硅烷； (2)制备ZnO复合介孔 二氧化硅纳米颗粒 将ZnO量子点硅烷偶联剂分散于无水乙醇中形成分散液C， 调 节十六烷基三甲基溴化铵 水溶液的pH值至10～11并加热至75～85℃， 将分散液C和原硅酸四乙酯分别加入十六烷基 三甲基溴化铵水溶液中， 在75～8 5℃反应1～3h， 固液分离， 分别用水和乙醇洗涤所得固相， 即得ZnO复合 二氧化硅纳米颗粒； ZnO量子点硅烷偶联剂、 十六烷基三甲基溴化铵与原硅酸四乙酯的比例关系为(25～ 30)g:(200～210)g:1L； (3)制备二硫键修饰的ZnO复合介孔 二氧化硅纳米颗粒权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 114028583 A 2对ZnO复合二氧化硅纳米颗粒进行巯基化修饰， 将所得巯基修饰的ZnO复合介孔二氧化 硅纳米颗粒分散于无水乙醇中形成分散液E， 向分散液E中加入2,2' ‑二硫二吡啶， 室温反应 10～14h， 固液分离， 将收集到的颗粒用水洗涤， 即得二硫键修饰的ZnO 复合介孔二氧化硅纳 米颗粒； 巯基修饰的ZnO复合介孔二氧化硅纳米颗粒与2,2' ‑二硫二吡啶的质量比为1:(1～ 1.2)； (4)制备基于ZnO复合介孔 二氧化硅的可降解硅基载体材 料 将二硫键修饰的ZnO复合介孔二氧化硅纳米颗粒分散于pH值为7.5～8.5 的PBS缓冲液 溶液中形成分散液F， 向分散液F中加入巯基 ‑聚乙二醇 ‑叶酸， 室温反应10～14h， 固液分离， 将收集到的颗粒用水洗涤， 即得基于ZnO复合介孔 二氧化硅的可降解硅基载体材 料； 二硫键修饰的ZnO复合介孔二氧化硅纳米颗粒与巯基 ‑聚乙二醇 ‑叶酸的质量比为1:(1 ～1.2)。 6.根据权利要求5所述基于ZnO复合介孔二氧化硅的可降解硅基载体材料的制备方法， 其特征在于， 步骤(3)对 ZnO复合二氧化硅纳米颗粒进行巯基化 修饰的方法如下： 将ZnO复合二氧化硅纳米颗粒分散于无水乙醇中形成分散液D， 在氮气保护下向分散液 D中滴加3 ‑巯丙基三甲氧基硅烷， 加热回流10～14h， 分离出反应产 物并用水和乙醇洗涤， 然 后加入酸性乙醇溶液中， 加热回流 1～2h， 将反应产 物用乙醇洗涤后加入硝酸铵的乙醇溶液 中， 加热回流除去十六烷基三甲基 溴化铵， 用水和乙醇洗涤后得到巯基修饰的ZnO 复合二氧 化硅纳米颗粒； 3‑巯丙基三甲氧基硅烷的滴加总量与ZnO复合二氧化硅纳米颗粒的质量比为(0.6～ 1.9):1， 硝酸铵的乙醇溶液浓度为20～40g/L； 分散液D中ZnO复合二氧化硅纳米颗粒的浓度 为6～10mg/mL。 7.根据权利要求5所述基于ZnO复合介孔二氧化硅的可降解硅基载体材料的制备方法， 其特征在于， 分散液A中ZnO量子点的浓度为5～10mg/mL； 分散液B中氨基化的ZnO量子点的 浓度为5～10mg/mL； 分散液C这ZnO量子点硅烷偶联剂的浓度为10～20mg/mL， 十六烷基三甲 基溴化铵水 溶液的浓度为2 ～5mg/mL。 8.根据权利要求5所述基于ZnO复合介孔二氧化硅的可降解硅基载体材料的制备方法， 其特征在于， 分散液E中巯基修饰的ZnO 复合介孔二氧化硅纳米颗粒的浓度为2～5mg/mL， 分 散液F中二硫键修饰的ZnO复合介孔 二氧化硅纳米颗粒的浓度为2 ～5mg/mL。 9.权利要求1至4中任一权利要求所述基于ZnO复合介孔二氧化硅的可降解硅基载体材 料作为药物载体的应用。 10.根据权利要求9所述的应用， 其特征在于， 将二硫键修饰的ZnO复合介孔二氧化硅纳 米颗粒加入抗癌药物的溶液中， 在避光条件下于50～60℃反应2～4h， 固液分离， 洗涤除去 二硫键修饰的ZnO复合介孔二氧化硅纳米颗粒表面的抗癌药物， 将所得负载药物的二硫键 修饰的ZnO复合介孔二氧化硅纳米颗粒分散于pH值为7.5～8.5的PBS缓冲液溶液， 加入巯 基‑聚乙二醇 ‑叶酸， 室温反应10～14h形成封堵阀门将抗癌药物封堵在孔道 内， 固液分离， 水洗， 即得 载药纳米颗粒。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 114028583 A 3