(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111293744.3 (22)申请日 2021.11.03 (71)申请人 河南大学 地址 475004 河南省开封市顺河区明伦街 85号 (72)发明人 梁停停　冬海洋　王建红　鲁露　 张亚宏　齐建国　 (74)专利代理 机构 郑州优盾知识产权代理有限 公司 41125 代理人 郑园 (51)Int.Cl. C07D 241/50(2006.01) C07D 471/04(2006.01) A61K 31/498(2006.01) A61K 31/4985(2006.01)A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 四氢喹喔啉磺酰胺衍生物及其制备方法与 用途 (57)摘要 本发明公开了一类含有四氢喹喔啉磺酰胺 结构的化合物， 并提供了该类化合物的具体制备 方法以及作为微管聚合抑制剂的制药应用。 本发 明公开了一种通式 （I） 所示的四氢喹喔啉磺酰胺 类衍生物， 药理实验结果显示， 本发明的磺酰胺 类化合物 （I） 对肿瘤细胞具有增殖抑制 活性， 将 肿瘤细胞阻滞在G2 /M期， 可用于制备治疗微管蛋 白动态平衡失衡导致的恶性肿瘤； 本发明还公开 了所述四氢喹喔 啉磺酰胺类衍 生物的制备方法。 权利要求书1页 说明书21页 附图3页 CN 114230529 A 2022.03.25 CN 114230529 A 1.四氢喹喔 啉磺酰胺衍 生物或其药 学上可接受的盐， 其结构通式如式( Ⅰ)所示: 其中： X＝C H或N； R1代表H、 F、 C l、 Br、‑OR4、‑COOR4、‑OCOR4、‑NHCOR4、‑CONHR4或‑OH， R1可以是单取代或双取 代； R4代表H、 C1‑C6的烷基或C 3‑C8的环烷基； R2代表取代的C1 ‑C6的烷基、 取代的C3 ‑C8的环烷基、 取代的C2 ‑C6的杂环烷基、 取代的芳 香环或取代的芳杂环， 所述杂环 烷基为含有1～3个 O、 N或S原子的三元、 四元、 五元或六元饱 和杂环； R3代表H、 取代的C1 ‑C6的烷基、 取代的C3 ‑C8的环烷基、 取代的C2 ‑C6的杂环烷基或COR5； 所述杂环烷基为含有1～3个O、 N或S原子的三元、 四元、 五元或六元饱和杂环； R5代表取代的 C1‑C6烷基或取代的芳 香环。 2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐， 其中： X＝CH或N； R1选自H、 F、 Cl、 ‑OMe、‑ OEt、‑COOMe、‑COOEt、‑OCOMe、‑OCOEt、‑CONH2、‑CONHMe、‑NHCOMe、‑NHCOEt； R2选自取代的芳 香环或取代的芳杂环； R3选自H、 Me、 Et或COMe。 3.权利要求2的 化合物或其药学上可接受的 盐 ， 其中 ： R2选自 其中R6代表H、 F、 CH3、 t‑Bu、 CF3、 CN、 OH、 OCH3、 OCF3、 NH2、 NHCH3、 N(CH3)2、 NHC2H5、 N(C2H5)2、 NHCOCH3、 CONH2、 CONHCH3， R6可以是单取代、 双取代或三取代。 4.权利要求1～3 中任一项化合物或其药学上可接受 的盐， 其中药学上可接受的盐为通 式(I)化合物的酸加成盐， 其中用于成盐的酸为： 氯化氢、 溴化氢、 硫酸、 碳酸、 草酸、 柠檬酸、 琥珀酸、 酒石酸、 磷酸、 乳酸、 丙酮酸、 乙酸、 马来 酸、 甲磺酸、 苯磺酸、 对甲苯磺酸或阿魏酸。 5.一种药物组合物， 其特征在于， 包含权利要求1～3中任一项的化合物或其药学上可 接受的盐及药 学上可接受的载体。 6.权利要求1～3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备微管聚合抑制剂药 物中的用途。 7.权利要求6中的药物用途， 所述的微管聚合抑制剂用于治疗恶性肿瘤， 其特征在于， 所述的恶性肿瘤为乳腺癌、 卵巢癌、 肝癌、 肺癌、 结肠癌、 前列腺癌、 慢性髓细胞白血病。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114230529 A 2四氢喹喔啉磺酰胺衍生物及其制备方 法与用途 技术领域 [0001]本发明属于药物化学领域， 具体涉及一类含有四氢喹喔啉磺酰胺结构的微管聚合 抑制剂， 它们的制备方法， 以及含有这些化合物的药物组合物及其在治疗恶性肿瘤等药物 方面的用途。 技术背景 [0002]癌症的发病机理复杂， 与环境、 基因、 肥胖、 感染等多种因素有关。 癌症的主要特点 是细胞无限制的增长， 并且其 致死率和复发率高、 预后差 。 [0003]微管是由α 微管蛋白和β 微管蛋白聚合形成的空心圆柱状结构， 正常生理条件下微 管处于动态平衡状态。 微管作为细胞骨架的重要组成成分， 与细胞内物质的运输、 细胞运 动、 细胞形态的维持、 细胞增殖等多种生物功能有关。 在细胞增殖过程中微管参与纺锤体的 形成， 与遗传物质的分配具有密切的联系。 肿瘤细胞具有快速增殖能力， 其有丝 分裂过程频 繁且细胞周期短于正常细胞， 因此肿瘤细胞中微管处于异常活化的状态。 微管靶向药物 (microtubule ‑targeting  agents,MTAs)通过与微管结合， 促进或抑制微管聚合， 破坏微管 的动态平衡， 干扰细胞的有丝分裂， 诱 导肿瘤细胞死亡。 发明内容 [0004]发明目的： 本发明公开了一类含有四氢喹喔啉磺酰胺结构的化合物， 并提供了该 类化合物的具体制备 方法以及作为 微管聚合抑制剂的制药应用。 [0005]技术方案： 本发明公开了一类如通式( Ⅰ)所示的四氢喹喔啉磺酰胺衍生物或其药 学上可接受的盐： [0006] [0007]其中： X＝C H或N； [0008]R1代表H、 F、 Cl、 Br、 ‑OR4、‑COOR4、‑OCOR4、‑NHCOR4、‑CONHR4或‑OH， R1可以是单取代 或双取代； R4代表H、 C1‑C6的烷基或C 3‑C8的环烷基； [0009]R2代表取代的C1 ‑C6的烷基、 取代的C3 ‑C8的环烷基、 取代的C2 ‑C6的杂环烷基、 取 代的芳香环或取代的芳杂环， 所述杂环 烷基为含有1～3个 O、 N或S原子的三元、 四元、 五元或 六元饱和杂环； [0010]R3代表H、 取代的C1 ‑C6的烷基、 取代的C3 ‑C8的环烷基、 取代的C2 ‑C6的杂环烷基或 COR5； 所述杂环烷基 为含有1～3个O、 N或S 原子的三 元、 四元、 五元或六元饱和杂环； R5代表取 代的C1‑C6烷基或取代的芳 香环。说　明　书 1/21 页 3 CN 114230529 A 3