(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111423029.7 (22)申请日 2021.11.26 (66)本国优先权数据 PCT/CN2020/132297 2020.1 1.27 CN 202011357926.8 2020.1 1.27 CN (71)申请人 苏州亚盛药业有限公司 地址 215028 江苏省苏州市苏州工业园区 星湖街218号 生物纳米园B7楼701单 元 申请人 亚盛医药集团 （香港） 有限公司 (72)发明人 黄家安　刘长海　马晓丽　 (74)专利代理 机构 上海弼兴律师事务所 31283 专利代理师 何敏清　陈卓 (51)Int.Cl. A61K 9/19(2006.01) A61K 31/635(2006.01)A61K 9/08(2006.01) A61K 47/10(2006.01) A61K 47/18(2006.01) A61K 47/26(2006.01) A61K 47/36(2006.01) A61J 1/06(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 含冻干制剂和复溶溶剂的组合物、 制备方法 及应用 (57)摘要 本发明公开了一种含冻干制剂和复溶溶剂 的组合物、 制备方法及应用。 本发明提供了一种 制剂组合， 其包括： 包含作为Bcl ‑2/Bcl‑xL的抑 制剂的化合物1或其药学上可接受的盐和适当的 赋形剂的冻干制剂， 与复溶溶剂组合物， 该制剂 组合适于临床注射给药， 具有稳定性好、 复溶效 果好等优点。 权利要求书4页 说明书11页 附图1页 CN 114557968 A 2022.05.31 CN 114557968 A 1.一种制剂组合， 其特 征在于， 其包括： 冻干制剂与复溶 溶剂组合物； 其中， 所述的冻干制 剂由包括如下原料组分的冻干溶液经冻干得到： 化合物1或其药学 上可接受的盐、 冻干骨架材料、 共溶剂、 水、 以及任选地包含pH调节剂； 所述化合物1结构如 下： 所述复溶溶剂组合物包括如下质量体积百分含量(w/v)的组分： 10％ ‑15％聚乙二醇、 3％‑10％表面活性剂、 2％ ‑20％含有1 ‑4个碳原子的一元醇、 pH调节剂、 水， 所述复溶溶剂的 pH为9‑12。 2.如权利要求1所述的制剂组合， 其特 征在于， 所述的冻干制 剂的原料组分中， 所述的冻干骨架材料为葡萄糖、 蔗糖、 木糖醇、 山梨醇、 甘露醇、 葡聚糖、 聚乙二醇、 乳糖、 棉子糖、 精氨酸、 甘氨酸、 组氨酸和海藻糖中的一种或多 种； 和/或， 所述的冻干制剂的原料组分中， 所述的共溶剂为含有1 ‑4个碳原子的一元醇； 和/或， 所述的冻干制剂的原料组分中， 所述的水为去离 子水、 纯化水、 注射用水； 和/或， 所述的冻干制剂的原料组分中， 所述pH调 节剂选自由以下组成的组： 氢氧化物， 磷酸盐， 磷酸二氢盐， 枸橼酸盐， 酒石酸盐， 精氨 酸， 碳酸盐， 碳酸氢盐， 醋酸盐， 葡甲胺， 硼酸 盐， Tris和H Cl； 和/或， 所述的冻干制剂的原料组分中， 以化合物1为1份计， 所述的冻干骨架材料的质 量份数为： 4 ‑20份； 和/或， 所述的冻干制剂的原料组分中， 以化合物1为1份计， 所述的共溶剂的质量份数 为： 60‑120份； 和/或， 所述的冻干制剂的原料组分中， 以化合物1为1份计， 所述的水的质量份数为： 60‑120份； 和/或， 所述的冻干制剂由含如下质量份数的原料组分的冻干溶液经冻干得到： 1份化 合物1、 4‑20份冻干骨架材料、 60 ‑120份共溶剂以及60 ‑120份水、 任选地还可包含适量pH调 节剂； 和/或， 所述的复溶 溶剂组合物中， 所述聚乙二醇选自聚乙二醇PEG20 0‑PEG1000； 和/或， 所述的复溶溶剂组合物中， 所述表面活性剂为选自由以下组成的非离子型表面 活性剂组： 羟基硬脂酸与聚乙烯醇共聚物及其类似物， 羟基 ‑硬脂酸与α ‑氢‑Ω‑羟基聚(氧 ‑ 1,2‑乙烷二甲基)的聚合物及其类似物， 聚乙二醇 ‑15羟基硬脂酸酯及其类似物， 胆酸， 胆酸 钠， 吐温， 司盘， 泊洛 沙姆和蓖麻油聚烃 氧酯； 和/或， 所述的复溶溶剂组合物中， 所述的含有1 ‑4个碳原子的一元醇为甲醇、 乙醇、 丙权　利　要　求　书 1/4 页 2 CN 114557968 A 2醇和叔丁醇中的一种或多种； 和/或， 所述的复溶溶剂组合物中， 所述pH调节剂选自由以下组成的组： 氢氧化物， 磷酸 盐， 磷酸二氢盐， 枸橼酸盐， 碳 酸盐， 碳酸氢盐和醋酸盐； 和/或， 所述的复溶 溶剂组合物中， 所述的水为去离 子水、 纯化水、 注射用水； 和/或， 所述的复溶 溶剂组合物中， 所述的聚乙二醇的质量体积百分含量 为11％‑13％； 和/或， 所述的复溶 溶剂组合物中， 所述的表面活性剂的质量体积百分含量 为4％‑8％； 和/或， 所述的复溶溶剂组合物中， 所述的含有1 ‑4个碳原子的一元醇的质量体积百分 含量为3％‑10％； 和/或， 所述的复溶 溶剂组合物的pH为10 ‑12； 和/或， 所述复溶溶剂组合物包括如 下质量体积百分含量的组分： 10 ％‑15％聚乙二醇、 3％‑10％表面活性剂、 2％ ‑8％含有1 ‑4个碳原子的一元醇、 pH调节剂、 水， 所述复溶溶剂的 pH为10‑12。 3.如权利要求2所述的制剂组合， 其特 征在于， 所述的冻干制剂的原料组分中， 所述的冻干骨架材 料为海藻糖； 和/或， 所述的冻干制 剂的原料组分中， 所述的共溶剂为甲醇、 乙醇、 丙醇和叔丁醇中的 一种或多种； 和/或， 所述的冻干制剂的原料组分中， 所述的水为注射用水； 和/或， 所述的冻干制剂的原料组分中， 所述pH调 节剂选自由以下组成的组： 氢氧化钠、 磷酸二氢钠、 磷酸氢二钠、 氢氧化钾、 枸橼酸钠、 碳酸钠、 碳酸钾、 碳酸锂、 碳酸氢钠， 醋酸钠 和HCl； 和/或， 所述的冻干制剂的原料组分中， 以化合物1为1份计， 所述的冻干骨架材料的质 量份数为： 10 ‑20份； 和/或， 所述的冻干制剂的原料组分中， 以化合物1为1份计， 所述的共溶剂的质量份数 为： 80‑100份； 和/或， 所述的冻干制剂的原料组分中， 以化合物1为1份计， 所述的水的质量份数为： 80‑100份； 和/或， 所述的冻干制剂由含如下质量份数的原料组分的冻干溶液经冻干得到： 1份化 合物1、 10 ‑20份冻干骨架材料、 80 ‑100份共溶剂以及80 ‑100份水、 任选地包含适量pH调节 剂； 和/或， 所述的复溶溶剂组合物中， 所述聚乙二醇选自聚乙二醇PEG200、 PEG300、 PEG400 和PEG600中的一种或多种； 和/或， 所述的复溶溶剂组合物中， 当所述表面活性剂为羟基硬脂酸与聚乙烯醇共聚物 及其类似物时， 所述的羟基硬脂酸与聚乙烯醇共聚物及其类似物为 12‑羟基硬脂酸 ‑聚乙烯 醇共聚物及其类似物； 和/或， 所述的复溶溶剂组合物中， 当所述表面活性剂为羟基 ‑硬脂酸与α ‑氢‑Ω‑羟基 聚(氧‑1,2‑乙烷二甲基)的聚合物及其类似物时， 所述的羟基 ‑硬脂酸与α ‑氢‑Ω‑羟基聚 (氧‑1,2‑乙烷二甲基)的聚合物及其类似物为12 ‑羟基‑硬脂酸与α ‑氢‑Ω‑羟基聚(氧 ‑1,2‑ 乙烷二甲基)的聚合物及其类似物； 和/或， 所述的复溶溶剂组合物中， 当所述表面活性剂为聚乙二醇 ‑15羟基硬脂酸酯及权　利　要　求　书 2/4 页 3 CN 114557968 A 3