(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111418894.2 (22)申请日 2021.11.26 (71)申请人 河南中医药大学 地址 450046 河南省郑州市郑东 新区金水 东路156号 (72)发明人 武香香　苗明三　许段杰　曾华辉　 潘万旗　王培智　 (74)专利代理 机构 郑州天阳专利事务所(普通 合伙) 41113 代理人 聂孟民 (51)Int.Cl. C07D 207/16(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一类水苏碱衍生物的制备方法及其应用 (57)摘要 本发明涉及一类水苏碱衍生物的制备方法 及其应用， 可有效解决一类水苏碱结构的衍生物 的制备及在制备治疗抗肿瘤药物中的应用， 将氯 化亚砜逐滴加到水苏碱 （I） 中， 继续搅拌， 升温， 减压蒸馏除去多余的未反应组分， 得水苏碱酰氯 （Ⅱ） ； 将水苏碱酰氯溶于无水二氯甲烷， 冰浴下 将伯醇或伯胺二氯甲烷溶液加入到水苏碱酰氯 （Ⅱ） 二氯甲烷溶液中， 继续搅拌， 升至室温， 用水 淬灭反应， 过滤， 旋干， 干燥物再用甲醇二氯甲烷 混合液作流动相经色谱柱进行纯化， 得水苏碱衍 生物 （III） 。 本发明方法制备的一类水苏碱衍生 物具有对鼠源乳腺癌的4T1细胞抑制或凋亡作 用， 可有效用于制备治疗乳腺癌的药物， 开拓了 水苏碱的药物价 值和药物的新用途。 权利要求书4页 说明书10页 附图5页 CN 113968808 A 2022.01.25 CN 113968808 A 1.一类水 苏碱结构的衍 生物的制备 方法， 其特 征在于， 该衍 生物的通式为： n＝2,4,18 n＝4,6,8,10,14,18 其制备方法是： (1)制备水苏碱酰氯( Ⅱ)， 反应式是： 室温下， 将1～15mL氯化亚砜逐滴加到5～30mmol水苏碱(I)中， 滴加完毕， 继续搅拌10 ～360min， 升温至 60℃， 减压蒸馏除去 多余的未反应的组分， 得到产物水 苏碱酰氯( Ⅱ)； (2)制备水苏碱衍生物， 反应式是： 将步骤(1)生成的水苏碱酰氯( Ⅱ)， 溶于5～50mL无水二氯甲烷中， 混合均匀成水苏碱 酰氯(Ⅱ)二氯甲烷溶液， 在冰浴条件下， 缓慢将10～50mL含5～30mmol伯醇或20～100ml含3 ～28mmol伯胺的伯胺二氯甲烷溶液加入到水苏碱酰氯( Ⅱ)二氯甲烷溶液中； 继续搅拌0.5 ～1h， 升至室温搅拌3～24h； 用水淬灭反应， 过滤， 旋干， 得干燥物， 干燥物再用重量体积比 甲醇︰二氯甲烷＝10 ‑20︰80‑90的混合液作流动相经色谱柱进行纯化， 得水苏碱衍生物 (III)， 重量体积比是指固体以g计， 液体以mL， 所用伯醇为无水乙醇、 正丁醇或十八醇 的一 种； 所用伯胺为 正丁胺、 正己胺、 正 辛胺、 正癸胺、 十四胺或十八胺的一种。 2.根据权利要求1所述的一类水苏碱结构的衍生物的制备方法， 其特征在于， 包括以下 步骤： (1)制备水苏碱酰氯： 室温下， 将8mL氯化亚砜逐滴加到15mmol水苏碱中， 滴加完毕， 继 续搅拌180mi n， 升温至 60℃， 减压蒸馏除去 多余的未反应的组分， 得到产物水 苏碱酰氯； (2)制备水苏碱衍生物， 将步骤(1)制 备的水苏碱酰氯溶于25mL无水二氯甲烷， 在冰浴 条件下， 缓慢将25mL含15mmol正丁醇二氯甲烷溶液加入到水苏碱酰氯二氯甲烷溶液中； 继 续搅拌30h， 升至室温搅拌12h； 用水淬灭反应， 过滤， 旋干， 干燥物用重量体积比甲醇︰ 二氯 甲烷＝15︰ 85的混合液作流动相经色谱柱进行 纯化， 得无色透明液体S S‑4； 分子结构式为：权　利　要　求　书 1/4 页 2 CN 113968808 A 23.根据权利要求1所述的一类水苏碱结构的衍生物的制备方法， 其特征在于， 方法步骤 如下： (1)制备水苏碱酰氯： 室温下， 将3 ‑14mL氯化亚砜逐滴加到10 ‑20mmol水苏碱中， 滴加完 毕， 继续搅拌50 ‑300min， 升温至60℃， 减压蒸馏除去多余的氯化亚砜， 得到产物水苏碱酰 氯； (2)制备水苏碱衍生物， 将步骤(1)制备的水苏碱酰氯溶于15 ‑25mL无水二 氯甲烷， 在冰 浴条件下， 缓慢将15 ‑25mL含10 ‑20mmol无水乙醇二氯甲烷溶液加入到水苏碱酰氯二氯甲烷 溶液中； 继续搅拌0.6 ‑0.9h， 升至室温搅拌5 ‑20h； 用水淬灭反应， 过滤， 旋干， 干燥物用重量 体积比甲醇︰ 二氯甲烷＝14︰86的混合液作流动相经色谱柱进行纯化， 得无色透明液体SS ‑ 2； 分子结构式为： 4.根据权利要求1所述的一类水苏碱结构的衍生物的制备方法， 其特征在于， 方法步骤 如下： (1)制备水苏碱酰氯： 室温下， 将7 ‑10mL氯化亚砜逐滴加到6 ‑26mmol水苏碱中， 滴加完 毕， 继续搅拌70 ‑350min， 升温至60℃， 减压蒸馏除去多余的氯化亚砜， 得到产物水苏碱酰 氯； (2)制备水苏碱衍生物， 将步骤(1)制备的水苏碱酰氯溶于14 ‑42mL无水二 氯甲烷， 在冰 浴条件下， 缓慢将13 ‑35mL含6‑26mmol十八醇的二氯甲烷溶液加 入到水苏碱酰氯二氯甲烷 溶液中； 继续搅拌0.8 ‑1h， 升至室温搅拌8 ‑22h； 用水淬灭反应， 过滤， 旋干， 干燥物用重量体 积比甲醇︰ 二氯甲烷＝ 18︰ 82的混合液作流动相经色谱柱进行纯化， 得白色固体SS ‑18； 分子 结构设式分别为： 5.根据权利要求1所述的一类水苏碱结构的衍生物的制备方法， 其特征在于， 包括以下 步骤： (1)制备水苏碱酰氯： 室温下， 将7mL氯化亚砜逐滴加到14mmol水苏碱中， 滴加完毕， 继 续搅拌10 0min， 升温至 60℃， 减压蒸馏除去 多余的未反应的组分， 得到产物水 苏碱酰氯； (2)制备水苏碱衍生物， 将步骤(1)制 备的水苏碱酰氯溶于45mL无水二氯甲烷， 在冰浴 条件下， 缓慢将25mL含14mmol正辛胺二氯甲烷溶液加入到水苏碱酰氯二氯甲烷溶液中； 继 续搅拌30h， 升至室温搅拌20h； 用水淬灭反应， 过滤， 旋干， 干燥物用重量体积比甲醇︰ 二氯 甲烷＝16︰ 84的混合液作流动相经色谱柱进行 纯化， 得白色固体SN ‑8； 分子结构式为：权　利　要　求　书 2/4 页 3 CN 113968808 A 3