(19)国家知识产权局 (12)发明 专利 (10)授权公告 号 (45)授权公告日 (21)申请 号 202111288254.4 (22)申请日 2021.11.02 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 113929689 A (43)申请公布日 2022.01.14 (73)专利权人 济南悟通 生物科技有限公司 地址 250013 山东省济南市高新区综合保 税区港兴三路济南药谷研发平台区2 号楼13层 (72)发明人 汪运光　李薪　董亚丽　毛浙徽　 王文新　霍领燕　 (74)专利代理 机构 济南圣达知识产权代理有限 公司 372 21 专利代理师 郑平(51)Int.Cl. C07D 487/06(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (56)对比文件 CN 1083485 03 A,2018.07.31 CN 1027412 22 A,2012.10.17 CN 110869359 A,2020.0 3.06 审查员 陈俊霞 (54)发明名称 一种鲁卡帕利关键中间体的合成方法 (57)摘要 本发明属于医药中间体合 成领域， 涉及一种 鲁卡帕利关键中间体的合成方法， 包括： 将3 ‑氨 基‑5‑氟苯甲酸甲酯与丙酮酸， 在 催化剂A存在的 条件下， 进行反应， 得到吲哚化合物2； 所述吲哚 化合物2与化合物3， 在 催化剂B存在的条件下， 进 行反应， 得到化合物4； 使所述化合物4与氨气进 行反应， 调节pH值到6 ‑7， 固液分离， 洗涤、 干燥， 即得。 使反应步骤缩短到三步， 操作更简单， 三废 少， 收率和产品质量有保障， 更适合工业化放大 生产。 权利要求书1页 说明书5页 CN 113929689 B 2022.09.27 CN 113929689 B 1.一种鲁卡帕利关键中间体的制备 方法， 其特 征在于， 包括： 将3‑氨基‑5‑氟苯甲酸甲酯与丙酮酸， 在催化剂A存在的条件下， 进行反应， 得到吲哚化 合物2； 所述吲哚化 合物2与化合物3， 在催化剂B存在的条件下， 进行反应， 得到化 合物4； 使所述化合物4与氨气进行反应， 调节pH值到 6‑7， 固液分离， 洗涤、 干燥， 即得； 所述催化剂A为对甲苯磺酸； 所述催化剂B为 三氟乙酸； 所述吲哚化 合物2的结构式为： 所述化合物3的结构式为： 所述化合物4的结构式为： 所述鲁卡帕利关键中间体的结构式为： 2.如权利要求1所述的鲁卡帕利关键中间体的制备方法， 其特征在于， 所述吲哚化合物 2的制备过程中还 包括： 降温析晶、 固液分离处 理。 3.如权利要求1所述的鲁卡帕利关键中间体的制备方法， 其特征在于， 所述3 ‑氨基‑5‑ 氟苯甲酸甲酯溶解在甲醇中。 4.如权利要求1所述的鲁卡帕利关键中间体的制备方法， 其特征在于， 所述化合物4的 制备过程还包括： 脱溶、 降温、 析晶、 固液分离处 理。 5.如权利要求1所述的鲁卡帕利关键中间体的制备方法， 其特征在于， 所述氨气的浓度 为15wt％ ‑20wt％。 6.如权利要求1所述的鲁卡帕利关键中间体的制备方法， 其特征在于， 化合物4与氨气 反应的条件为25℃ ‑30℃下反应4～6 h。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 113929689 B 2一种鲁卡帕利关键中间体的合成方 法 技术领域 [0001]本发明属于医药中间体合成领域， 具体涉及一种新的聚腺苷二磷酸核糖聚合酶 (polyadp ‑ribosepolymerase， parp)抑制剂， 能够阻止癌细胞在全身扩散的基因突变， 用于 治疗经过两线或两线以上化疗 且伴有brca基因突变相关的晚期卵巢癌。 背景技术 [0002]公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解， 而不必然 被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技 术。 [0003]聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)是负责ADP ‑核糖基化的核酶家族， 其中聚ADP ‑核 糖基转移酶将ADP ‑核糖部分从NAD转移到核靶蛋白修复酶 中的特定氨基酸侧链或转移到以 前连接的AD P‑核糖单元， 人类中PARP家族 包括17中酶， 其中PARP ‑1得到最好的表征。 [0004]鲁卡帕利， 中文名又称鲁卡帕尼、 瑞卡帕布， 英文名为rucaparib， 商品名为 rubraca， 是一种新 的聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(polyadp ‑ribosepolymerase， parp)抑制 剂， 能够阻止癌细胞在全身扩散的基因突变， 用于治疗经过两线或两线以上化疗且伴有 brca基因突变相关的晚期卵巢癌。 [0005]该药最先由纽卡斯尔大学发现， 后被辉瑞收购， 2011被卖给clovis公司， 于2015年 4月被美国食品药品监督管 理局(fda)授予治疗卵巢癌突破性疗法的资格， 并于2016年12月 加速审批上市， 作为单一疗法用于难治性晚期卵巢癌 患者。 [0006]对于该药物， 现有 文献报道了 两条合成路线： [0007]路线一： 以5 ‑氟‑2‑甲基‑3‑硝基苯甲酸为起始原料， 经过硝化、 酯化得到2， 2经 DMFDMA在三乙胺催化下反应得到3,3经氢化还原得到4的吲哚， 4在三氟乙酸的催化下和1 ‑ 二甲氨基 ‑2‑硝基乙烯反应再经硼氢化钠 还原双键反应得到6,6经氢化还原关环得到7的内 酰胺目标化 合物。 [0008] [0009]该路线六步反应， 路线较长， 操作复杂， 首先第一步的硝化反应， 需用到过量的硫说　明　书 1/5 页 3 CN 113929689 B 3