(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111391888.2 (22)申请日 2021.11.22 (66)本国优先权数据 202111358609.2 2021.1 1.16 CN (71)申请人 中国药科大学 地址 211198 江苏省南京市江宁区龙眠大 道639号 (72)发明人 韩进松　施芳芳　黄慧　刘宇航　 缪顺童　倪伟伟　 (74)专利代理 机构 南京正联知识产权代理有限 公司 32243 专利代理师 卢霞 (51)Int.Cl. C07D 487/04(2006.01) A61K 31/519(2006.01) A61K 31/5377(2006.01)A61P 37/02(2006.01) A61P 29/00(2006.01) A61P 7/02(2006.01) A61P 37/08(2006.01) A61P 37/06(2006.01) A61P 31/00(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 19/02(2006.01) A61P 17/00(2006.01) A61P 1/04(2006.01) A61P 1/06(2006.01) A61P 11/06(2006.01) A61P 17/06(2006.01) A61P 35/02(2006.01) A61P 9/00(2006.01) A61P 11/00(2006.01) (54)发明名称 一种非共价BTK激酶抑制剂及其 生物用途 (57)摘要 本发明属于医药化学领域， 具体涉及式I所 示的一类具有抑制BTK活性的化合物或其立体异 构体、 几何异构体、 互变异构体、 氮氧化物、 水合 物、 溶剂化物、 代谢产物、 药学上可接受的盐或前 药， 含有这些化合物的药物组合物， 以及这些化 合物或组合物在药物制备中的应用。 本发明的化 合物对BTK具有明显的抑制作用， 为以BTK为治疗 靶点的疾病如恶性肿瘤疾病或自身免疫性疾病 等的治疗提供新的方案， 可用于制备治疗相关疾 病的药物。 权利要求书11页 说明书32页 CN 114920744 A 2022.08.19 CN 114920744 A 1.一种如式 Ⅰ所示的化 合物： 或其立体异构体、 几何异构体、 互变异构体、 氮氧化物、 水合物、 溶剂化物、 代谢产物、 药 学上可接受的盐或前 药， 其中： X1为O或S； X2为O， S或NH； Ra、 Rb独立地选自： 氢、 卤素、 腈基、 硝基、 羟基、 羧基、 取代或未取代的C1‑6酰基、 取代或未 取代的氨基、 取代或未取代的C1‑6烷基、 取代或未取代的C1‑6烷氧基， 可以为单、 双或多取代； 所述C1‑6酰基酰基、 氨基、 C1‑6烷基、 C1‑6烷氧基的取代是指被下列一个或多个取代基所取代： C1‑5烷基、 C2‑5烯基、 C2‑5炔基、 C1‑5烷氧基、 卤素、 硝基、 氰基、 羟基、 氨基、 羧基和氧代； X3为CH或N； X4为O， S， CHRd或NRe； X5为O， NH， S， C H2， CHRd或NRe； Rc可以相同或不同， 各自独立地为 ‑(CH2)fNR1R2， R1‑S(＝O)g‑， R1‑S(＝O)gO‑， R1‑OS(＝ O)g‑， R1‑C(＝O)‑， R1‑C(＝O)O(CH2)f‑， R1‑(CH2)f OC(＝O)‑， R1‑(CH2)fN(R1)C(＝O)‑， R1‑ (CH2)f C(＝O)N(R1)‑， R1‑(CH2)f OC(＝O)N(R1)‑， 醚烷基， 羟基取代的烷基， 氢， 氧代(＝O)， 氟， 氯， 溴， 碘， 羟基， 烷基， 卤代烷基， 杂烷基， 烷氧基， 烷氨基， 烯基， 炔基， 环烷基， 杂环基， 卤代杂环基， 氨基， 硝基， 羧基,氰基， 芳基， 卤代芳基， 杂芳基， 卤代杂芳基， 芳基烷基， 杂芳 基烷基， 氨基磺酰基， 氨基甲酰基， 芳基氨基， 杂芳基氨基， 芳基烷氨基， 杂芳基烷氨基， 杂环 基氨基， 杂环基烷氨基， 芳基氧基， 杂芳基氧基， 杂芳基氧基， 芳基烷氧基， 杂芳基烷氧基， 杂 环基氧基或杂环基烷氧基； Rd为‑(CH2)fNR1R2， R1‑S(＝O)g‑， R1‑S(＝O)gO‑， R1‑OS(＝O)g‑， R1‑C(＝O)‑， R1‑C(＝O)O (CH2)f‑， R1‑(CH2)f OC(＝O)‑， R1‑(CH2)f N(H)C(＝O) ‑， R1‑(CH2)fC(＝O)N(R1)‑， R1‑(CH2)f  OC(＝O)N(R1)‑， 醚烷基， 羟基取代的烷基， 氢， 氧代(＝O)， 氟， 氯， 溴， 碘， 羟基， 烷基， 卤代烷 基， 杂烷基， 烷氧基， 烷氨基， 烯基， 炔基， 环烷基， 杂环基， 卤代杂环基， 氨基， 硝基， 羧基， 氰 基， 芳基， 卤代 芳基， 杂芳基， 卤代杂芳基， 芳基烷基， 杂芳基烷基， 氨基磺酰基， 氨基甲酰基， 芳基氨基， 杂芳基氨基， 芳基烷氨基， 杂芳基烷氨基， 杂环基氨基， 杂环基烷氨基， 芳基氧基， 杂芳基氧基， 杂芳基氧基， 芳基烷氧基， 杂芳基烷氧基， 杂环基氧基或杂环基烷氧基； Re为‑(CH2)fNR1R2， R1‑S(＝O)g‑， R1‑S(＝O)gO‑， R1‑OS(＝O)g‑， R1‑C(＝O)‑， R1‑C(＝O)O (CH2)f‑， R1‑(CH2)f OC(＝O)‑， R1‑(CH2)fN(H)C(＝O) ‑， R1‑(CH2)fC(＝O)N(R1)‑， R1‑(CH2)f OC (＝O)N(R1)‑， 醚烷基， 羟基取代的烷基， 氢， 氧代(＝O)， 氟， 氯， 溴， 碘， 羟基， 烷基， 卤代烷 基， 杂烷基， 烷氧基， 烷氨基， 烯基， 炔基， 环烷基， 杂环基， 卤代杂环基， 氨基， 硝基， 羧基， 氰 基， 芳基， 卤代 芳基， 杂芳基， 卤代杂芳基， 芳基烷基， 杂芳基烷基， 氨基磺酰基， 氨基甲酰基，权　利　要　求　书 1/11 页 2 CN 114920744 A 2芳基氨基， 杂芳基氨基， 芳基烷氨基， 杂芳基烷氨基， 杂环基氨基， 杂环基烷氨基， 芳基氧基， 杂芳基氧基， 杂芳基氧基， 芳基烷氧基， 杂芳基烷氧基， 杂环基氧基或杂环基烷氧基； 各R1和R2独立地为氢， 烷基， 环烷基， 芳基烷基， 杂芳基烷基， 卤代烷基， 杂环基， 芳基或 杂芳基； 各g独立地为0， 1或2； 各n， m， f独立 地为0， 1， 2， 3， 4或5； 当n＝2时， 且两个Rc连在同一碳原子上， 那么两个Rc与之相连 的碳原子一起可形成3 ‑8 元杂环。 2.根据权利要求1所述的化合物， 或其立体异构体、 几何异构体、 互变异构体、 氮氧化 物、 水合物、 溶剂化物、 代谢产物、 药 学上可接受的盐或前 药， 其中： X1为O或S； X2为O， S或NH； Ra、 Rb独立地选自： 氢、 卤素、 腈基、 硝基、 羟基、 羧基， 可以为单、 双或多取代； 其中， 结构单元选自以下子结构： 其中， X5为O， NH， S， C H2， CHRd或NRe； R3可以相同或不同， 各自独立地为 ‑(CH2)fNR1R2， R1‑S(＝O)g‑， R1‑S(＝O)gO‑， R1‑OS(＝ O)g‑， R1‑C(＝O)‑， R1‑C(＝O)O(CH2)f‑， R1‑(CH2)fOC(＝O)‑， R1‑(CH2)fN(H)C(＝O) ‑， R1‑(CH2)f  C(＝O)N(R1)‑， R1‑(CH2)fOC(＝O)N(R1)‑， C2‑10醚烷基， 羟基取代的C1‑10烷基， 氟， 氯， 溴， 碘， C1‑6烷基， C1‑6卤代烷基， C1‑6烷氨基， C1‑6杂烷基， C1‑6烷氧基， C1‑6烷氨基， C2‑6烯基， C2‑6炔基， C3‑8环烷基， C2‑10杂环基， C2‑10卤代杂环基， 氨基， 硝基， 羧基， 氰基， C6‑10芳基， C6‑10卤代芳基， C1‑9杂芳基， C1‑9卤代杂芳基， C6‑10芳基C1‑6烷基， C1‑9杂芳基C1‑6烷基， 氨基磺酰基， 氨基甲酰 基， C6‑10芳基氨基， C1‑9杂芳基氨基， C6‑10芳基C1‑6烷氨基， C1‑9杂芳基氨基， C6‑10芳基C1‑6烷氨 基， C1‑9杂芳基C1‑6烷氨基， C2‑10杂环基氨基， C2‑10杂环基C1‑6烷氨基， C6‑10芳基氧基， C1‑9杂芳 基氧基， C6‑10芳基C1‑6烷氧基， C1‑9杂芳基C1‑6烷氧基， C2‑10杂环基氧基或C2‑10杂环基C1‑6烷氧 基； R4可以相同或不同， 各自独立地为 ‑(CH2)fNR1R2， R1‑S(＝O)g‑， R1‑S(＝O)gO‑， R1‑OS(＝ O)g‑， R1‑C(＝O)‑， R1‑C(＝O)O(CH2)f‑， R1‑(CH2)f OC(＝O)‑， R1‑(CH2)fN(H)C(＝O) ‑， R1‑ (CH2)f C(＝O)N(R1)‑， R1‑(CH2)fOC(＝O)N(R1)‑， C2‑10醚烷基， 羟基取代的C1‑10烷基， 氟， 氯， 溴， 碘， C1‑6烷基， C1‑6卤代烷基， C1‑6烷氨基， C1‑6杂烷基， C1‑6烷氧基， C1‑6烷氨基， C2‑6烯基， C2‑6 炔基， C3‑8环烷基， C2‑10杂环基， C2‑10卤代杂环基， 氨基， 硝基， 羧基， 氰基， C6‑10芳基， C6‑10卤代