(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111363133.1 (22)申请日 2021.11.17 (71)申请人 中国医学 科学院药用植物研究所 地址 100094 北京市海淀区马连洼北路151 号 (72)发明人 廖永红　杨飞飞　刘春雨　 (74)专利代理 机构 北京科龙寰宇知识产权代理 有限责任公司 1 1139 代理人 马鑫 (51)Int.Cl. A61K 9/20(2006.01) A61K 9/48(2006.01) A61K 31/575(2006.01) A61K 47/22(2006.01) A61K 47/32(2006.01)A61K 47/10(2006.01) A61P 25/22(2006.01) A61P 25/24(2006.01) A61P 25/28(2006.01) A61P 29/00(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 37/02(2006.01) A61P 39/00(2006.01) A61P 39/06(2006.01) (54)发明名称 一种负载20(S)-原人参二醇的固体分散体 及其制备方法和应用 (57)摘要 本发明公开了一种负载20(S) ‑原人参二醇 的固体分散体及其制备方法和应用。 所述的固体 分散体中包含活性成分20(S) ‑原人参二醇 以及 辅料， 所述的辅料由聚合物和表面活性剂组成， 20(S)‑原人参二 醇与辅料的重量比为1:1.5～5。 本发明的PPD固体分散体的制备工艺简单， 易于 生产， 固体分散体经与促崩解的常用口服辅料混 合后压制成片剂或填充成胶囊， 所得制剂水化后 能在胃肠道自发形成纳米混悬剂， 从而提高PPD 的溶出速度和口服 生物利用度。 权利要求书1页 说明书6页 附图1页 CN 114177149 A 2022.03.15 CN 114177149 A 1.一种负载20(S) ‑原人参二醇(PPD)的固体分散体， 其特 征在于： 所述的固体分散体中包含活性成分20(S) ‑原人参二醇以及辅料， 所述的辅料由聚合物 和表面活性剂组成， 20(S) ‑原人参二醇与辅料的重量比为1:1.5～5 。 2.根据权利要求1所述的固体分散体， 其特征在于： 所述的固体分散体中， 20(S) ‑原人 参二醇的含量 为10‑40％w/w， 优选含量 为15‑30％w/w。 3.根据权利要求1所述的固体分散体， 其特 征在于： 所述的聚合物为醇溶性的聚合物， 包括： 聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、 乙烯基吡咯烷酮/醋酸 乙烯共聚物(PVP ‑VA)、 聚乙二醇中的一种或多种混合； 所述的固体分散体中， 聚合物的含量 为50‑70％w/w； 所述的表面活性剂包括泊洛沙姆、 维生素E聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)、 十二烷基硫酸钠 (SLS)中的一种或多种混合； 所述的固体分散体中， 表面活性剂的含量 为1‑20％w/w。 4.根据权利要求1 ‑3任一项所述的固体分散体， 其特 征在于： 固体分散体的制备方法为： 将活性成分20(S) ‑原人参二醇和辅料按比例溶于 乙醇中， 采用减压干燥法制成干燥分散体， 然后 将干燥分散体置于 ‑20℃放置 冷却， 在干燥环境下粉 碎， 过筛， 即得固体分散体粉体。 5.根据权利要求1 ‑3任一项所述的固体分散体， 其特 征在于： 将所述的固体分散体加水复溶后， 可形成纳米混悬剂； 纳米混悬剂的平均粒径小于 500nm， 优选粒径小于 300nm。 6.一种含有20(S) ‑原人参二醇的口服固体制剂， 其特 征在于： 含有权利要求1 ‑4任一项所述的固体分散体。 7.如权利要求6所述的 口服固体制剂， 其特 征在于： 所述的口服固体制剂为片剂或胶囊， 其制备方法为： 通过混合固体分散体粉体与常用 促崩解的辅料混合后直接压片或填装胶囊， 固体分散体在片剂或胶囊中的含量为50 ‑80％ w/w。 8.根据权利要求7 所述的口服固体制剂， 其特 征在于： 每粒胶囊或每片制剂中含有5 0‑120mg的20(S) ‑原人参二醇。 9.根据权利要求7 所述的口服固体制剂， 其特 征在于： 所述的口服固体制剂为片剂， 其中含有PPD固体分散体PVP ‑VA‑TPGS‑680％w/w、 填充剂 乳糖4％w/w、 崩解剂 PPVP15％w/w、 润滑剂硬脂酸镁1％w/w， 片 剂中PPD的含量为25％w/w。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114177149 A 2一种负载20(S) ‑原人参二醇的固体分散体及其制备方 法和 应用 技术领域 [0001]本发明涉及一种可在胃肠道形成纳米混悬液的PPD固体分散体及其制备方法， 还 涉及由该P PD固体分散体制成的 口服固体制剂。 本发明属于医药技 术领域。 背景技术 [0002]20(S)‑原人参二醇(Protopanaxadiol， PPD)为二醇型人参皂苷元， 天然来源于人 参、 西洋参、 三七等 五加科植物， 以及绞股蓝等葫芦科植物。 商品PPD常通过微生物酵解二醇 组人参皂苷获得。 PPD具有包括免疫调节、 抗肿 瘤、 提高学习记忆、 抗衰老、 抗炎、 抗痴呆、 抗 焦虑、 抗抑郁、 抗疲劳和促进造血等在内的广泛的药理活性。 但PPD水溶性较差， 在水中的平 衡溶解度仅为35.24 mg/L， 油水分配系数(P)为46.21(logP＝1.66)， 肠灌流模型和细胞模型 表明PPD的膜渗透性好， 因此PPD属于生物药剂学分类系统中属 于溶解性差， 渗透性好的第 二类药物。 [0003]对于此类药物， 溶出是药物吸收的限速步骤， 影响药物口服生物利用度， 改善药物 溶出为常用的提高此类药物生物利用度的制剂方法。 文献报道了采用纳米晶、 自微乳和聚 合物胶束 等手段有效提高PPD溶出和口服生物利用度的研究(Kim  et al.,Development  of  20(S)‑protopanaxadiol ‑loaded SNEDDS preconcentrate  using comprehensive  phase  diagram for the enhanced  dissolution  and oral bioavailability.Phar maceutics, 2020,12(4):362； Xia  et al.,A novel drug‑phospholipid  complex enriched  with  micelles:prepar ation and evaluation  in vitro and in vivo.Int  JNanomedicine, 2013,8:545； Chen  et al.,Formulation  of 20(S)‑protopanaxadiol  nanocrystals  to  improve oral bioavailability  and brain delivery.Int  J Pharm,2016,497(1 ‑2): 239‑47)。 其中基于纳米晶技术的方法展示出较好的应用前景， 但基于纳米晶技术的制剂制 备复杂， 制备成口服固体制剂时存在分散稳定性较差的问题。 研究开发易于制造， 并可保持 纳米晶技 术提高PPD溶出速度和口服 生物利用度等优势的制剂技 术存在挑战。 发明内容 [0004]本发明的目的之一是提供一种负载20(S) ‑原人参二醇的固体分散体及其制备方 法； [0005]本发明的目的之二是提供一种基于所述的固体分散体 的PPD口服固体制剂， 这种 制剂可在胃肠道转化为纳米混悬剂， 从而提高PPD口服固体制剂的溶出速度和口服生物利 用度。 [0006]为了达到上述目的， 本发明采用了以下技 术手段： [0007]本发明首先是将药物、 聚合物和表面活性剂溶解在乙醇溶剂中， 然后采用减压干 燥方法制备固体分散体。 传统上， 固体分散体可提高药物溶解度和溶出速度， 形成过饱和药 物溶液， 从而提高药物在胃肠道的吸收速度和生物利用度。 但药物过饱和溶液通常不稳定，说　明　书 1/6 页 3 CN 114177149 A 3