(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111284748.5 (22)申请日 2021.11.01 (71)申请人 深圳先进技 术研究院 地址 518055 广东省深圳市南 山区西丽 街 道大学城学苑大道1068号 申请人 中国科学院深圳理工大 学 （筹） (72)发明人 陈棣　陆克　 (74)专利代理 机构 深圳五邻知识产权代理事务 所(普通合伙) 44590 代理人 王策 (51)Int.Cl. C07K 19/00(2006.01) C12P 21/02(2006.01) A61K 33/36(2006.01) A61K 31/427(2006.01)A61P 35/00(2006.01) A61P 35/02(2006.01) (54)发明名称 一种诱导G1/S-特异性周期蛋白-D1类泛素 化的方法、 用途及制剂 (57)摘要 本发明适用于抗肿瘤药物领域， 提供了一种 诱导G1/S‑特异性周期蛋白 ‑D1类泛素化的方法， 所述G1/S ‑特异性周期蛋白 ‑D1存在的环境中包 含SUMO蛋白， 诱导所述SUMO蛋白修饰所述G1/S ‑ 特异性周期蛋白 ‑D1， 促进所述 G1/S‑特异性周期 蛋白‑D1降解以及肿瘤细胞的凋亡。 砷剂及其衍 生物和SUMO激动剂N106诱导 G1/S‑特异性周期蛋 白‑D1类泛素化， 提高G1/S ‑特异性周期蛋白 ‑D1 降解的效率， 利于被蛋白酶体降解， 降低其积累 量， 促进肿瘤细胞的凋亡。 权利要求书1页 说明书7页 附图4页 CN 114181317 A 2022.03.15 CN 114181317 A 1.一种诱导G1/S ‑特异性周期蛋白 ‑D1类泛素化的方法， 所述G1/S ‑特异性周期蛋白 ‑D1 存在的环 境中包含SUMO蛋白， 其特征在于， 诱导所述SUMO蛋白修饰所述G1/S ‑特异性周期蛋 白‑D1， 促进所述G1/S ‑特异性周期蛋白 ‑D1降解。 2.如权利 要求1所述的诱导G1/S ‑特异性周期蛋白 ‑D1类泛素化的方法， 其特征在于， 用 砷剂和/或砷剂衍 生物诱导所述SUMO蛋白修饰所述G1/S ‑特异性周期蛋白 ‑D1。 3.如权利要求1或2所述的诱导G1/S ‑特异性周期蛋白 ‑D1类泛素化的方法， 其特征在 于， 所述SUMO蛋白为SUMO ‑1、 SUMO‑2和SUMO‑3蛋白中的一种或多种。 4.如权利要求1或2所述的诱导G1/S ‑特异性周期蛋白 ‑D1类泛素化的方法， 其特征在 于， 所述G1/S ‑特异性周期蛋白 ‑D1存在的环境中还 存在Ubc9E2结合酶。 5.如权利 要求4所述的诱导G1/S ‑特异性周期蛋白 ‑D1类泛素化的方法， 其特征在于， 所 述Ubc9 E2结合酶将所述G1/S ‑特异性周期蛋白 ‑D1和SUMO蛋白通过异肽键偶联。 6.如权利 要求2所述的诱导G1/S ‑特异性周期蛋白 ‑D1类泛素化的方法， 其特征在于， 所 述砷剂衍生物选自亚砷酸氢二钠及其水合物、 砷酸二氢钾、 卡巴胂和硝苯砷酸中一种或多 种。 7.如权利要求1或2所述的诱导G1/S ‑特异性周期蛋白 ‑D1类泛素化的方法， 其特征在 于， 用SUMO激动剂N10 6诱导所述SUMO蛋白修饰所述G1/S ‑特异性周期蛋白 ‑D1。 8.一种砷剂和/或砷剂衍生物与SUMO激动剂N106的组合在制备用于治疗肿瘤的药物中 的用途。 9.如权利要求7所述的砷剂和/或砷剂衍生物与SUMO激动剂N106的组合在制备用于治 疗肿瘤的药物中的用途， 其特征在于， 所述砷剂衍生物选自亚砷酸氢二钠及其水合物、 砷酸 二氢钾、 卡巴胂和硝苯砷酸中一种或多种。 10.一种诱导G1/S ‑特异性周期蛋白 ‑D1类泛素化的制剂， 其特征在于， 所述制剂包括砷 剂、 砷剂衍 生物和SUMO激动剂N10 6中的一种或多种。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114181317 A 2一种诱导G1/S ‑特异性周期蛋白 ‑D1类泛素化的方 法、 用途及 制剂 技术领域 [0001]本发明属于抗肿瘤药物领域， 涉及诱导G1/S ‑特异性周期蛋白 ‑D1类泛素化的方 法、 用途及制剂。 背景技术 [0002]在观察肿瘤的不协调生长和增生时， 发现了与细胞周期调控有关的蛋白， 并认为 肿瘤与细胞周期调控失常有着密切的关系。 G1/S ‑特异性周期蛋白 ‑D1是细胞周期调节因子 之一， 其在各类型肿瘤细胞中均有异常高表达。 因此， 抑制G1/S ‑特异性周期蛋白 ‑D1的高表 达和异常积累成为治疗癌症的重要 方法。 抑制套细胞淋巴瘤中G1/S ‑特异性周期蛋白 ‑D1的 高表达同样可以达到治疗套细胞淋巴瘤的效果。 现有技术中， G1/S ‑特异性周期蛋白 ‑D1降 解可以部分通过磷酸化诱导的泛素/蛋白酶体系统， 但是G1/S ‑特异性周期蛋白 ‑D1降解的 效率不高。 [0003]Small ubiquitin‑like modifier(SUMO)是近年来 发现的与泛 素蛋白类似的蛋白 质， 应用于修饰底物 蛋白。 现有技术中， 已经证实可以被SUMO所修饰的底物 蛋白超过了200 种， 由于SUM O所修饰的底物蛋白的多样性， 因而在底物蛋白的修饰领域有着广泛的应用。 但 是其修饰G1/S ‑特异性周期蛋白 ‑D1， 降低其表达的方法及制剂没有被 披露。 [0004]鉴于以上现有技术中存在的缺陷， 本 发明提供一种诱导G1/S ‑特异性周期蛋白 ‑D1 类泛素化的方法、 用途及制剂。 发明内容 [0005]本发明实施例的目的在于提供一种诱导G1/S ‑特异性周期蛋白 ‑D1类泛素化的方 法、 用途及制剂， 旨在利用SUMO诱导G1/S ‑特异性周期蛋 白‑D1类泛素化， 解决G1/S ‑特异性 周期蛋白 ‑D1降解的效率低的问题。 [0006]本发明实施例是这样实现的， 一种诱导G1/S ‑特异性周期蛋白 ‑D1类泛素化的方 法， 所述G1/S ‑特异性周期蛋白 ‑D1存在的环境中包含SUMO蛋白， 诱导所述SUMO蛋 白修饰所 述G1/S‑特异性周期蛋白 ‑D1， 促进所述G1/S ‑特异性周期蛋白 ‑D1降解。 [0007]进一步地， 用砷剂和/或砷剂衍生物诱导所述SUMO蛋白修饰所述G1/S ‑特异性周期 蛋白‑D1。 [0008]进一步地， 所述SUMO蛋白为SUMO ‑1、 SUMO‑2和SUMO‑3蛋白中的一种或多种。 [0009]进一步地， 所述G1/S ‑特异性周期蛋白 ‑D1存在的环境中还 存在Ubc9 E2结合酶。 [0010]进一步地， 所述Ubc9  E2结合酶将所述G1/S ‑特异性周期蛋白 ‑D1和SUMO蛋白通过 异肽键偶联。 [0011]进一步地， 所述砷剂衍生物包括砷剂衍生物选自亚砷酸氢二钠(Na2HAsO3)及其水 合物、 砷酸二氢钾(H2AsKO4)、 卡巴胂(Carbarsone)和硝苯砷酸(Nitarsone)中的一种或多 种。说　明　书 1/7 页 3 CN 114181317 A 3