(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111349778.X (22)申请日 2021.11.15 (71)申请人 深圳北航 新兴产业 技术研究院 地址 518000 广东省深圳市南 山区粤海街 道高新区南区虚拟大 学园大楼B407室 (72)发明人 周钢　 (74)专利代理 机构 北京盛凡佳华专利代理事务 所(普通合伙) 11947 代理人 汤镇宇 (51)Int.Cl. A61K 9/52(2006.01) A61K 47/36(2006.01) A61K 47/10(2006.01) A61K 47/54(2017.01) A61K 47/60(2017.01)A61K 9/107(2006.01) A61K 45/00(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61K 49/00(2006.01) (54)发明名称 一种诊疗一体化双亲微球缓释微球的制备 方法 (57)摘要 本发明公开了一种用于诊疗一体化双亲微 球缓释微球的研究领域的制备技术， 具体地说， 是以壳聚糖为原料， 通过微流控 方法制成具有诊 疗一体化双亲微球缓释微球。 该方法特征在于， 以PEOz‑CS嵌段共聚物为基本骨架构建微球缓释 体基材。 再利用微流控方式， 盐析、 透析法精制缓 释微球。 整个制备过程中， 缓释微球损失少、 变性 小、 得率高。 权利要求书1页 说明书2页 CN 114191410 A 2022.03.18 CN 114191410 A 1.一种用于诊疗一体化双亲微球缓释微球的研究领域的制备技术， 具体地说， 是以壳 聚糖为原料， 通过微 流控方法制成具有 诊疗一体化双亲微球缓释微球。 2.一种用于诊疗一体化双亲微球缓释微球的方法， 其特征在于： 该方法特征在于， 以 PEOz‑CS嵌段共 聚物为基本骨架构建微球缓释体基材。 再利用微流控方式， 盐析、 透析法精 制缓释微球。 整个制备 过程中， 缓释微球损失少、 变性小、 得率高。 3.一种用于诊疗一体化双亲微球缓释微球的方法， 其特征在于包含如下步骤： 包括以 下工艺步骤： (1)本发明首 先是以PEOz ‑CS嵌段共聚物为基本骨架构建微球缓释体 基材； (2)在pH2的酸性环境下质子化的0.5mo l/LDPA和亲水性的1.5mo l/LPEG； (3)通过微 流控模板， 按每次1.5分钟， 备用； (4)按溶胀比为1:15 ‑30加入0.5mo l/L的乙酸溶 液， 从而获得改性后的缓释微球； (5)将粗提液和NaCl溶液按重量配比混合， 以3500 ‑5500r/min转速离心5 ‑30min， 弃去 上清液， 沉淀用10倍体积的0.5mol/L的乙酸溶解， 以3500 ‑5500r/min转速离心5 ‑30min。 重 复此步3次左右； (6)干燥样品： 将透析过后的微球溶液用真空冷冻干燥机进行干燥， 即诊疗一体化双亲 微球缓释微球。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114191410 A 2一种诊疗一体 化双亲微球缓释微球的制备方 法 技术领域 [0001]本发明涉及 一种用于诊疗一体化双亲微球缓释微球的研究领域的制备技术， 具体 地说， 是以壳聚糖为原料， 通过微 流控方法制成具有 诊疗一体化双亲微球缓释微球。 背景技术 [0002]近年来我国癌症发病形势严峻， 发病率与死亡率呈持续上升趋势。 近期， 国家癌症 中心发布了2017中 国城市癌症数据最新报告， 该报告汇总了全国347家癌症登记 点的数据。 数据显示， 全国每天约1万人确诊癌症， 肺癌为发病率、 死 亡率双率第一。 [0003]本申请项目的研究针对淋巴管畸形微环境， 集中于逆转肿瘤耐药作用的微球缓释 体系的构建， 核心目标是实现药物的靶向治疗和可控释放行为； 以及在近红外光作用下实 现成像/治疗的双重目的。 实现这些目标的关键是设计和筛选对于肿瘤细胞器和细胞内环 境具有特异性和响应性给药能力的高分子复合体系。 设计合成一系列结构 明确、 功能可预 期， 在肿瘤组织微环境中具有响应递药性能的两亲性高分子， 获得具有抑制跨膜转运蛋白 外排功能的微球缓释体系。 因此， 我们以壳聚糖为原料， 通过微流控方法制成具有诊疗一体 化双亲微球缓释微球。 其具有广阔的市场前 景。 发明内容 [0004]本发明的目的是克服现有缓释微球的不足， 采用微流控方法获取具有诊疗一体化 双亲微球缓释微球。 这种制备 方法可以癌症治疗需要。 [0005]本发明首先是以PEOz ‑CS嵌段共聚物为基本骨架构建微球缓释体基材。 基于针对 肿瘤细胞器酸性环境作出响应的目标， 将具有促内涵体逃逸功能的PBAE引入聚合物主链， 预期可降低抗肿瘤药物在溶酶体中的代谢。 通过选择不同的PBAE主链和侧链， 考察不同结 构的高分子载体对内涵体的逃逸能力和对亚细胞环境进行响应性传递药物的性能。 为提高 细胞毒药物治疗肿瘤的效果和特异性， 将肿瘤靶向基元叶酸 等分子结合到聚合物上。 [0006]设计结合有淋巴管畸形细胞靶向信号分子的聚膦腈两亲高分子， 其主链由氮磷双 键构成， 侧链分别为可在酸性环 境下质子化的DPA、 EAB等和亲水性的PE G， PEG末端修饰靶向 性基元。 利用该高分子制备 的胶束共装载抗肿瘤药物， 微球胶束在进入细胞内涵体后由于 聚合物侧 基DPA和/或EAB的质子化得以逃逸， 载药胶束在淋巴管畸形细胞靶向信号介导下 定位于淋巴管细胞内部， 释放出 的细胞毒药物以不同作用机制诱导细胞凋 亡， 实现联合治 疗肿瘤的目的。 具体实施方式 [0007]本发明通过以下实例作进一步阐述， 但并不限制本发明的范围。 这种制造技术的 生产工艺对于 本专业的人员来说是容 易实施的。 [0008]例1本发明首先是以PEOz ‑CS嵌段共聚物为基本骨架构建微球缓释体基材。 在pH2 的酸性环境下质子化的0.5mol/LDPA和亲水性的1.5mol/L  PEG。 通过微流控模板， 按每次说　明　书 1/2 页 3 CN 114191410 A 3