(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111368883.8 (22)申请日 2021.11.18 (66)本国优先权数据 202111244826.9 2021.10.26 CN (71)申请人 上海市肺科医院 地址 200433 上海市杨 浦区政民路5 07号 (72)发明人 张玮　宫春爱　高静　李玉平　 高广辉　梁硕　程克斌　陈自强　 舒萍　张邦禹　 (74)专利代理 机构 上海申浩 律师事务所 31280 代理人 赵建敏 (51)Int.Cl. A61K 9/127(2006.01) A61K 47/42(2017.01) A61K 47/46(2006.01)A61K 47/34(2017.01) A61K 45/00(2006.01) A61P 35/00(2006.01) B82Y 5/00(2011.01) B82Y 40/00(2011.01) (54)发明名称 一种肿瘤微环境激活的融合膜包裹的仿生 纳米递送系统及其制备方法及应用 (57)摘要 本发明涉及医药技术领域， 具体是一种肿瘤 微环境激活的融合膜包裹的仿生纳米递送系统 及其制备方法及应用。 本发明的融合膜表面含有 癌细胞膜表面的蛋白和脂质体表面的肿瘤微环 境激活的基团， 赋予仿生纳米递送系统同源靶向 黏附识别功能和快速穿透进入肿瘤的功能。 本发 明的仿生纳米递送系统的纳米内核表面含有肿 瘤酸性微环 境可触发电荷逆转的负电涂层， 能实 现仿生纳米系统肿瘤微环境敏感释药。 本发明的 融合膜修饰的仿生纳米递送系统可以递送化疗 药、 基因药物以及共载化疗药和基因药物， 具有 靶向性好， 免疫原性低， 生物相容性好的特点， 为 肿瘤治疗中的药物精准递送提供一种有效的手 段。 权利要求书1页 说明书15页 序列表1页 附图11页 CN 114224838 A 2022.03.25 CN 114224838 A 1.一种肿瘤微环境激活的融合膜包裹的仿生纳米递送系统， 其特征在于， 是将纳米递 送体系进 行可电荷逆转的负电涂层P C修饰， 再通过癌细胞膜和功能化脂质体膜的融合膜对 其进行包裹。 2.根据权利要求1所述的肿瘤微环境激活的融合膜包裹的仿生纳米递送系统， 其特征 在于， 所述纳米递送体系由多肽 胶束或高分子聚合物制成。 3.一种如权利要求1所述的肿瘤微环境激活 的融合膜包裹的仿生纳米递送系统的制备 方法， 其特征在于， 是将制备好的癌细胞膜和功能化脂质体膜的融合膜与负电涂层修饰后 的纳米递送体系混合在一 起以质量比1:1的比例水浴超声2mi n， 即得。 4.根据权利要求3所述的制备方法， 其特征在于， 所述的癌细胞膜和功能化脂质体膜的 融合膜是将癌细胞膜与功能化脂质体膜通过薄膜水化法以质量比1:2进行融合。 5.根据权利要求3所述的制备方法， 其特征在于， 所述的负电涂层修饰， 是配置1mg/mL 的PC溶液， 将纳米递送体系与PC室温孵 育半小时即得。 6.一种如权利要求1所述的肿瘤微环境激活 的融合膜包裹的仿生纳米递送系统在制备 药物递送系统中的应用。 7.一种如权利要求1所述的肿瘤微环境激活 的融合膜包裹的仿生纳米递送系统在制备 靶向递送抗肿瘤药物中的应用。 8.根据权利要求7所述的应用， 其特征在于， 所述的靶向递送抗肿瘤药物是通过纳米递 送载体包载疏水性化疗药物和/或基因药物， 然后修饰负电涂层P C， 再通过癌细胞膜和功能 化脂质体膜的融合膜对其进行包裹。 9.根据权利要求8所述的应用， 其特征在于， 所述的抗肿瘤药物靶向的肿瘤指的是与融 合膜中癌细胞膜为同一个种类的肿瘤； 所述的肿瘤为肺癌、 乳腺癌、 黑色素瘤。 10.根据权利要求8所述的应用， 其特征在于， 所述的疏水性药物， 为疏水性化疗药或疏 水性小分子药物； 所述的基因药物， 为siRNA或DNA基因治疗药物。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114224838 A 2一种肿瘤微环境 激活的融合膜包裹的仿生纳米递 送系统及其 制备方法及应用 技术领域 [0001]本发明涉及医药技术领域， 具体地说， 是一种肿瘤微环境激活的融合膜包裹的仿 生纳米递送系统及其制备 方法及应用。 背景技术 [0002]目前， 纳米技术已经在各个领域广泛应用， 在肿瘤治疗的领域尤为突出。 许多传统 药物由于药代动力学差、 渗透性低、 容易被机体清除以及靶向性差、 明显的细胞毒性等特 点， 导致这些药物很难达到预期的治疗效果， 而纳米材料由于其粒径小、 靶向性高以及循环 时间长等特点， 作为药物载体后， 可以将药物递送至靶器官部位， 然后实现缓释作用， 进而 实现精准靶向治疗的效果。 但是， 纳米医学发展至今， 也存在着诸多问题， 例如许多纳米粒 进入体内后不稳定， 组织相容性差， 会 出现一系列的毒性作用和排斥反应， 目前仅有很少的 纳米材料被批准用于临床医疗。 可 见， 纳米材 料的进一 步优化是一项极具挑战性的课题。 [0003]目前已开发的药物递送载体材料通常为人工合成的高分子化合物， 根据使用目的 的不同对载体进 行修饰， 但是这些修饰有的很难在体内发挥识别体内复杂的内源性物质的 作用， 而且有时候还会被机体视为外源性毒物排出体外， 无法按照预先设计可以到达肿瘤 部位。 基于此现状， 出现了一些细胞、 内源性蛋白、 病原体等仿生型药物递送系统。 仿生纳米 药物载体是利用机体不同种类胞膜包裹纳米粒， 实现纳米粒子的 “伪装”， 并赋予纳米粒不 同的功能， 可有效的避免了纳米粒在体内的免疫清除， 其中肿瘤细胞包裹的纳米递送系统 可以通过同源靶向的特性 实现药物靶向递送至肿瘤部位。 细胞膜仿生纳米递送体系具有以 下优点： (1)与人体可具有生物同源性， 使用自源性细胞膜时不会引起的有害免疫反应； (2) 仿生纳米载体在血流中的稳定性好； (3)组织穿透力强， 向组织转运药物的效率高； (4)仿生 纳米递送系统可很好的利用肿瘤组织的增强滞留(EPR)效应， 富集于肿瘤部位。 目前已有癌 细胞[Yang  R,et al.ACS Nano.2018； 12(6):5121 ‑5129； Fang  RH,et al.Nano Lett.2014； 14(4):2181 ‑2188]、 红细胞膜[Gao  M,et al.Adv Mater.2017； 29(35)]、 血小板膜[Jing  L, et al.Theranostics.2018； 8(10):2683 ‑2695]、 巨噬细胞膜[Cao  H,et al.ACS  Nano.2016； 10(8):7 738‑7748]等细胞膜包裹的纳米粒用于抗肿瘤治疗药物的递送研究。 [0004]在新型药物传递载体的研究过程中， 人们进一步尝试用对仿生材料进行改造和修 饰， 包裹使用不同来源的细胞膜的融合膜构建仿生纳米递送体系， 或者将特殊功能的脂质 体与细胞膜进行融合， 进一步赋予仿生纳米递送系统更多的功 能。 肿瘤微环境响应的脂质 体与癌细胞膜融合后， 会进一步赋予仿生纳米粒肿瘤微环境响应的特性， 进而实现肿瘤微 环境靶向。 肿瘤细胞利用肿瘤微环境中过表达的基质金属蛋白酶(MMPs)破坏细胞外基质， 是肿瘤细胞侵袭和转移过程的关键生理学步骤， 基质金属蛋白酶是降解细胞外基质的主要 酶类之一， 具有不同的底物特异 性， 肿瘤利用MMPs破坏转移过程中遇到的正常组织屏障。 多 数MMPs是由肿瘤微环 境中基质细胞合成的， 而不是肿瘤细胞， 其中MMP ‑2、 MMP‑9在肿瘤侵袭 和转移过程中发挥重要作用。 尽管， 肿瘤微环境中过表达的MMPs为肿瘤细胞的生长， 侵袭和说　明　书 1/15 页 3 CN 114224838 A 3