(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111368689.X (22)申请日 2021.11.18 (71)申请人 浙江大学杭州国际科创中心 地址 311200 浙江省杭州市萧 山区建设三 路733号 (72)发明人 唐建斌　王睿　徐晓丹　 (74)专利代理 机构 杭州天勤知识产权代理有限 公司 33224 代理人 韩聪 (51)Int.Cl. A61K 47/69(2017.01) A61K 47/60(2017.01) A61K 31/502(2006.01) A61K 31/69(2006.01) A61K 38/05(2006.01)A61P 35/00(2006.01) B82Y 5/00(2011.01) B82Y 40/00(2011.01) (54)发明名称 一种基于肼屈嗪改善肿瘤微环境的纳米药 物及其制备和应用 (57)摘要 本发明公开了一种基于肼屈嗪改善肿瘤微 环境的纳米药物及其制备和应用， 属于医药技术 领域。 所述纳米药物为两亲性聚合物和含有硼酸 基团的疏水性化疗药物在水中自组装形成的胶 束型纳米颗粒； 所述两亲性聚合物的亲水段为聚 乙二醇， 疏水段为以pH响应型腙键连接肼屈嗪形 成的聚合物。 该纳米药物可以在肿瘤酸性的环境 下高效释放小分子肼屈嗪， 肼屈嗪通过扩张肿瘤 血管， 提高包 载的化疗药物输送至肿瘤组织的效 率。 另外， 该纳米药物可以高效装载化疗 药物， 且 在肿瘤酸性组织集中释放， 增强了化疗药物的治 疗效果， 并且对正常组织的毒性较小， 显著增强 了纳米药物的肿瘤选择性。 权利要求书1页 说明书6页 附图6页 CN 114099705 A 2022.03.01 CN 114099705 A 1.一种基于肼屈嗪改善肿瘤微环境的纳米药物， 其特征在于， 所述纳米药物为两亲性 聚合物和含有硼酸基团的疏水性化疗药物在水中 自组装形成的胶束型纳米颗粒； 所述两亲 性聚合物的亲 水段为聚乙二醇， 疏 水段为以pH响应型腙 键连接肼屈嗪形成的聚合物。 2.如权利要求1所述的基于肼屈嗪改善肿瘤微环境的纳米药物， 其特征在于， 所述两亲 性聚合物的制备方法包括： 首先在有机碱催化条件下， 对氨基苯乙酮与甲基丙烯酰氯反应 制得N‑(4‑乙酰苯基)甲基丙烯酰胺， 再利用聚乙二醇大分子链转移剂通过可逆加成 ‑断裂 链转移聚合法或者利用聚乙二醇大分子链引发剂通过原子转移自由基聚合法对N ‑(4‑乙酰 苯基)甲基丙烯酰胺 聚合制得聚合物， 然后通过形成腙键将肼屈嗪连接到聚合物得到所述 两亲性聚合物。 3.如权利要求1所述的基于肼屈嗪改善肿瘤微环境的纳米药物， 其特征在于， 所述两亲 性聚合物的结构式如式( Ⅰ)所示， 其中y＝1 ‑50， m＝10‑3000。 4.如权利要求3所述的基于肼屈嗪改善肿瘤微环境的纳米药物， 其特征在于， y＝20 ‑ 50， m＝200‑500。 5.如权利要求1所述的基于肼屈嗪改善肿瘤微环境的纳米药物， 其特征在于， 所述化疗 药物为硼替佐米或伊沙佐米。 6.如权利要求1 ‑5任一项所述的基于肼屈嗪改善肿瘤微环境的纳米药物的制备方法， 其特征在于， 包括： 首先将 两亲性聚合物和疏水性化疗药物溶解于良溶剂中， 再在 振荡条件 下将混合液加入到水中， 产物自组装形成所述纳米药物。 7.如权利要求6所述的制备方法， 其特征在于， 所述两亲性 聚合物与 疏水性化疗药物的 质量比为2 ‑5:1。 8.如权利要求1 ‑5任一项所述的基于肼屈嗪改善肿瘤微环境的纳米药物在制备肿瘤治 疗药物中的应用。 9.如权利要求8所述的应用， 其特 征在于， 所述肿瘤为实体瘤。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114099705 A 2一种基于肼屈嗪改善肿瘤微环境的纳米药物及其制备和应用 技术领域 [0001]本发明涉及医药技术领域， 具体涉及一种基于肼屈嗪用于改善肿瘤微环境且增强 化疗效果的纳米药物及其制备 方法和应用。 背景技术 [0002]纳米粒子由于具有增强的渗透滞留效应(enhanced  permeability  and  retention  effect,EPR  effect)和有效降低化疗药物的毒副作用， 已经成为非靶向化疗药 物的替代品。 然而， 这些纳米药物的临床转化受到很大限制， 主要 是由于复杂的肿瘤微环 境 所导致。 作为肿瘤微环境的主要构成部分， 曲折复杂的肿瘤血管是纳米颗粒递送的主要障 碍。 因此， 为了提高纳米粒子的治疗效果并且促进其临床转化， 亟需开 发新的策略来改善肿 瘤微环境从而增强纳米粒子的治疗效果。 [0003]在过去的数年间， 许多研究集中在使肿瘤 缺乏营养来抑制肿瘤 生长的抗血管生成 策略， 比如一些抗血管生成抑制剂的应用： 青藤碱盐酸盐、 贝伐珠单抗、 沙利度胺和甲磺酸 伊马替尼等。 然而， 抗血管生成药物的单一疗法并不像预期的那样有效， 如申请号为 201610299834.6的专利文献中公开利用铁金属 有机骨架化合物(Fe ‑MIL‑101)来抑制血管 内皮细胞的增殖、 迁移和小 管形成， 但肿瘤细胞仍旧可以通过其他方式来 获取营养， 治疗效 果和其临床转化受限。 因此， 抗血管生成策略仍有待进一步改进。 与此同时， 近年的一系列 研究将目光转向了扩张血管 的策略。 和 抗血管生成抑制剂不同， 血管扩张剂能够永久扩张 肿瘤血管， 还可以与化疗药物联合治疗， 增强纳米药物的递送， 具有很好的临床转 化前景。 [0004]肼屈嗪(HDZ)是一种常用的临床抗高血压药物， 并且还有增加肿瘤坏死和抑制肿 瘤生长的作用。 作为一种稳定的DNA甲基化抑制剂， 肼屈嗪在体内外的毒性很低。 文献 “Vasodilator  Hydralazine  Promotes  Nanoparticle  Penetration  in Advanced   Desmoplastic  Tumors”表明， 装载肼屈嗪的脂质体可以起到扩张肿瘤血管和提高肿瘤组织 通透性的作用。 然而， 该方法仍然存在一些局限性， 例如需要重复注射和肼屈嗪的非特异 性 释放。 [0005]硼替佐米(BTZ)是第一个被批准用于治疗癌症患者的蛋白酶体抑制剂， 它是一种 二肽硼酸类似物， 通过其硼酸基团与几种蛋白酶活性位点中的苏氨酸残基之间的直接结合 来抑制癌细胞的蛋白酶体。 然而， 由于周围神经病变、 血小板减少症和胃肠道疾病等显著的 剂量依赖毒性， 硼替佐米对许多实体瘤的治疗效果较低。 并且， 由于硼替佐米与蛋白质的非 特异性结合和血 液中的快速清除， 它的药代动力学 特性受限。 [0006]因此， 开发出一种既可以有效扩张肿瘤血管从而改善肿瘤微环境又可以增强化疗 药物如硼替佐米的递送效率， 降低其全身毒性的新型纳米药物， 是本领域技术人员需要解 决的问题。 发明内容 [0007]本发明的目的在于提供了一种新的纳米药物， 该纳 米药物可以通过扩张肿瘤血管说　明　书 1/6 页 3 CN 114099705 A 3