(19)国家知识产权局 (12)发明 专利 (10)授权公告 号 (45)授权公告日 (21)申请 号 202111291736.5 (22)申请日 2021.11.03 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 114010783 A (43)申请公布日 2022.02.08 (73)专利权人 大连理工大 学 地址 116024 辽宁省大连市甘井 子区凌工 路2号 (72)发明人 邵堃　李帮健　李广哲　 (74)专利代理 机构 大连星海专利事务所有限公 司 21208 专利代理师 郭海英 (51)Int.Cl. A61K 41/00(2020.01) A61K 39/39(2006.01)A61K 51/08(2006.01) A61K 45/06(2006.01) A61K 47/24(2006.01) A61K 47/42(2017.01) A61K 49/00(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 35/04(2006.01) B82Y 5/00(2011.01) B82Y 40/00(2011.01) A61K 103/00(2006.01) (56)对比文件 CN 108210 506 A,2018.0 6.29 US 2020271740 A1,2020.08.27 审查员 于秀培 (54)发明名称 一种基于共价有机框架材料的多功能富硼 纳米靶向制剂及制备方法和应用 (57)摘要 一种基于共价有机框架材料的多功能富硼 纳米靶向制剂及制备方法和应用， 属于医药技术 领域。 这种多功能富硼纳米靶向制剂通过富硼共 价有机框架材料COF作为优良的硼纳米药物， 由 于其独特的高比表面积、 π –π堆叠及孔道相互 作用， 实现对免疫佐剂、 光敏剂、 声敏剂及化疗药 物等的高效负载； 通过表面修饰的DSPE ‑PEG2k‑X 分子跨越屏障， 实现肿瘤内10B、 药物分子和 光敏 剂的共同递送。 该多功能富硼纳米靶向制剂通过 荧光显微镜观 察到药物在细胞内的分布情况， 实 时监测纳米片体内分布从而制定最佳的中子照 射条件； 通过同时递送的肿瘤内10B和药物分子 实现BNCT的靶向放 射和免疫联合治 疗。 权利要求书2页 说明书16页 附图10页 CN 114010783 B 2022.10.18 CN 114010783 B 1.一种基于共价有机框架材料的多功能富硼纳米靶向制剂， 其特征在于， 所述多功能 富硼纳米靶向制剂为负载有药物、 光敏剂的富硼共价有机框架材料COF与靶向物自组装成 的直径为80~180nm的纳米药物的混悬 液； 所述富硼共价有机框架材料COF以对苯二硼酸、 (3 ‑氨丙基)‑三乙氧基硅烷为原料采用 封管溶剂热法合成； 所述药物选自2,5 ‑己酮可可碱、 阿霉素； 所述光敏剂选自二氢卟吩e6 （Ce6） 、 IR780染料； 所述靶向物包 含DSPE‑PEG2k‑X和DSPE‑PEG2k， DSPE‑PEG2k‑X具有如下 结构： 其中， X选自以下 结构： Thr‑Phe‑Phe‑Tyr‑Gly‑Gly‑Ser‑Arg‑Gly‑Lys‑Arg‑Asn‑Asn‑Phe‑Lys‑Thr‑Glu‑Glu‑ Try‑Cys 、 Arg‑Lys‑Lys‑Arg‑Arg‑Gln‑Arg‑Arg‑Arg‑Cys 、 Cys‑Arg‑Gly‑Asp‑Lys‑Gly‑Pro‑Asp‑Cys 、 Arg‑Gly‑Asp‑Cys 、 Cys‑Asn‑Gly‑Arg‑Val‑Ser‑Thr‑Asn‑Gly‑Arg‑Cys ； 每毫升混悬液含有3~5mg的富硼共价有机框架材料COF， 每毫升混悬液中的富硼共价有 机框架材料COF上负载0.25~1mg的光敏剂、 0.5~2mg的药物、 1.2~12mg的DSPE‑PEG2k‑X。 2.根据权利要求1所述的一种基于共价有机框架材料的多功能富硼纳米靶向制 剂的制 备方法， 其特 征在于， 包括以下步骤： ①以对苯二硼酸、 (3 ‑氨丙基)‑三乙氧基硅烷为原料， 均三甲苯、 1,4 ‑二氧六环为溶剂， 采用封管 溶剂热法合成富硼共价有机 框架材料COF； ②将步骤 制备的富硼共价有机框架材料COF与溶解有药物、 光敏剂的DMSO溶液混合， 超声振荡， 得到负载 药物和光敏剂的富硼共价有机 框架材料COF； ③向步骤 的反应液中加入溶解有靶向物DSPE ‑PEG2k‑X和DSPE‑PEG2k的乙醇溶液， 在 超声作用下剥离块状富硼共价有机 框架材料COF， 缓慢加入去离 子水， 使其乳化； ④将步骤 得到的纳米片悬液在 磷酸盐缓冲液中透析， 得到直径为8 0~180nm的纳米药 物的混悬 液； 所述药物、 光敏剂、 靶向物的定义同权利要求1。 3.根据权利要求2所述的基于共价有机框架材料的多功能富硼纳米靶向制剂的制备方 法， 其特征在于， 步骤 中采用三次冻 ‑泵‑融循环的方法处理均三甲苯、 1,4 ‑二氧六环的权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 114010783 B 2混合溶剂， 制备的富硼共价有机框架材料C OF采用真空干燥为白色固体粉末， 对 苯二硼酸和 (3‑氨丙基)‑三乙氧基硅烷的摩尔比为1:3~4.5， 三甲苯和1,4 ‑二氧六环的体积比为1:1~ 1.5。 4.根据权利要求2所述的基于共价有机框架材料的多功能富硼纳米靶向制剂的制备方 法， 其特征在于， 步骤 中药物、 光敏剂和富硼共价有机框架材料COF的质量比为1~4:2~8: 12~20。 5.根据权利要求2所述的基于共价有机框架材料的多功能富硼纳米靶向制剂的制备方 法， 其特征在于， 所述的步骤 中靶向物和富硼共价有机框架材料COF投料的质量比为3:1 ~5:1， DSPE‑PEG2k‑X在靶向物中的质量分数为10~90%。 6.根据权利要求5所述的基于共价有机框架材料的多功能富硼纳米靶向制剂的制备方 法， 其特征在于， 步骤 采用超声乳化1 ‑3 h。 7.根据权利要求6所述的基于共价有机框架材料的多功能富硼纳米靶向制剂的制备方 法， 其特征在于， 步骤 的超声乳化过程中加入去离 子水的速度为20  uL /min。 8.根据权利要求1所述的一种基于共价有机框架材料的多功能富硼纳米靶向制 剂的应 用， 其特征在于， 所述多功能富硼纳米靶向制剂用于制备抗肿瘤的药物。 9.根据权利要求8所述的应用， 其特征在于， 所述肿瘤包含脑胶质瘤、 乳腺癌、 卵巢癌、 肝癌、 肾癌、 肺癌、 结肠癌、 膀胱癌、 胰腺癌、 子宫癌、 胃癌、 直肠癌。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 114010783 B 3