(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111327069.1 (22)申请日 2021.11.10 (71)申请人 聊城大学 地址 252000 山东省聊城市东昌府区湖南 路1号 (72)发明人 王学堃　张昕萌　郝慧然　王世本　 雷康　籍国霞　冀芦沙　柳仁民　 (74)专利代理 机构 青岛致嘉知识产权代理事务 所(普通合伙) 3723 6 代理人 李浩成 (51)Int.Cl. C07D 491/22(2006.01) A61K 31/4745(2006.01) A61K 9/00(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种喜树碱 类前药及其用途 (57)摘要 提供一种喜树碱类前药及其在制备抗肿瘤 药物中的用途， 具有下述通式(I)： MTT实验表明 该喜树碱类前药在硝基还原酶条件下才具有细 胞毒性， 在不含硝基还原酶的培养液中细胞毒性 较小。 由于肿瘤组织中硝基还原酶浓度较高， 因 此， 该喜树碱类前药制备的抗肿瘤药物具有毒性 较小特点 权利要求书3页 说明书8页 CN 113968867 A 2022.01.25 CN 113968867 A 1.权利要求 一种新型的喜树碱类前 药， 具有下述 通式(I)所示： 其中A环和B环同时存在或不同时存在， 相同或不同， 分别为苯环、 取代苯环、 杂环、 取代 杂环， 稠杂环、 取代稠杂环； 所述的取代苯环， 其苯环上独立地由一个或两个或三个或四个 氘、 甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 甲氧基、 乙氧基、 丙氧基、 异丙氧基、 卤素、 氰基、 羟基取代； 所 述的杂环是咪唑、 吡啶、 呋喃、 噻吩、 噻唑、 哌 嗪或哌啶； 所述的取代杂环， 其杂环上独立地由 一个或两个氘、 甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 甲氧基、 乙氧基、 丙 氧基、 异丙 氧基、 卤素、 氰基、 羟 基取代； 所述的稠杂环是喹啉或吲哚； 所述的取代稠杂环， 其稠杂环上独立地由一个或两个 或三个氘、 甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 甲氧基、 乙氧基、 丙 氧基、 异丙 氧基、 卤素、 氰基、 羟基取 代； R1和R2同时存在或不同时存在， 相同或不同， 并各自为硝基、 亚硝基、 氨基、 羟胺基； R3和R4相同或不同， 并各自为氢、 甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 苄基、 烯丙基、 炔丙基、 甲氧 基、 乙氧基、 丙氧基、 异丙 氧基、 卤素、 氰基、 硝基、 氨基、 N,N ‑二甲氨基甲基、 N,N ‑二乙氨基甲 基、 N,N‑二甲氨基乙基、 N,N ‑二乙氨基乙基、 羟基、 三氟甲基取代或C3‑C10碳环； R5为氢、 甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 苄基、 烯丙基、 炔丙基、 三氟甲基或C3‑C10碳环； X无， 或为C H2、 CHD、 CD2、 X1是A环； Y无， 或为C H2、 CHD、 CD2、 Y1是B环。 2.根据权利 要求1所述的通式(I)的喜树碱类前药， 其优选是通式(II)所示的喜树碱类 前药： 其中A环和B环同时存在或不同时存在， 相同或不同， 分别为苯环、 取代苯环、 杂环、 取代 杂环； 所述的取代苯环， 其苯环上独立地由一个或两个或三个或四个氘、 甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 甲氧基、 乙氧基、 丙氧基、 异丙氧基、 卤素、 氰基、 羟基取代； 所述的杂环是咪唑、 吡 啶、 呋喃、 噻吩、 噻唑、 哌嗪或哌啶； 所述的取代杂环， 其杂环上独立地由一个或两个氘、 甲权　利　要　求　书 1/3 页 2 CN 113968867 A 2基、 乙基、 丙基、 异丙基、 甲氧基、 乙氧基、 丙氧基、 异丙氧基、 卤素、 氰基、 羟基取代； R1和R2同时存在或不同时存在， 相同或不同， 并各自为硝基； R3和R4相同或不同， 并各自为氢、 甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 苄基、 烯丙基、 炔丙基、 甲氧 基、 乙氧基、 丙氧基、 异丙氧基、 卤素、 氰基、 硝基、 氨基、 羟基、 三氟甲基取代或C3‑C10碳环； R5为氢、 甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 苄基、 烯丙基、 炔丙基、 三氟甲基或C3‑C10碳环； X无， 或为C H2、 CD2、 X1是A环； Y无， 或为C H2、 CD2、 Y1是B环。 3.根据权利 要求2所述的通式(II)的喜树碱类前药， 其优选是通式(III)所示的喜树碱 类前药： 其中A环和B环同时存在或不同时存在， 相同或不同， 分别为苯环、 杂环； 所述的杂环是 吡啶、 呋喃、 噻吩、 噻 唑； R1和R2同时存在或不同时存在， 相同或不同， 并各自为硝基； R3和R4相同或不同， 并各自为氢、 甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 苄基、 烯丙基、 炔丙基、 甲氧 基、 乙氧基、 丙氧基、 异丙氧基、 卤素、 氰基、 硝基、 氨基、 羟基、 三氟甲基取代或C3‑C10碳环； X为CH2、 CD2、 X1是A环； Y为CH2、 CD2、 Y1是B环。 4.根据权利要求1 ‑3所定义的通式(I)的喜树碱类前药， 该化合物选自但不限于下列化 合物： 4‑乙基‑4‑羟基‑9‑((4‑硝基苄基)氧基) ‑1,12‑二氢‑14H‑吡喃[3',4':6,7]氮茚[1,2 ‑ b]喹啉‑3,14(4H) ‑二酮； 4‑乙基‑4‑羟基‑9‑((5‑硝基呋喃 ‑2‑基)甲氧基) ‑1,12‑二氢‑14H‑吡喃[3',4':6,7]氮 茚[1,2‑b]喹啉‑3,14(4H) ‑二酮； 4‑乙基‑4‑羟基‑9‑((5‑硝基噻吩 ‑2‑基)甲氧基) ‑1,12‑二氢‑14H‑吡喃[3',4':6,7]氮 茚[1,2‑b]喹啉‑3,14(4H) ‑二酮 4‑乙基‑4‑羟基‑3,14‑二氧‑3,4,12,14 ‑四氢‑1H‑吡喃[3',4':6,7]氮茚[1,2 ‑b]喹啉‑ 9‑基(4‑硝基苄基)碳 酸酯；权　利　要　求　书 2/3 页 3 CN 113968867 A 3